Νόσος του Gaucher

Εισαγωγή

Η νόσος του Gaucher οφείλει το όνομα της στον Γάλλο Ιατρό Philippe Gaucher. Eίναι μία γενετική πάθηση που οφείλεται στην έλλειψη της γλυκοσερεβροσιδάσης σχετίζεται με την εναπόθεση σφιγγολιπιδίων στο κεντρικό νευρικό σύστημα και άλλα όργανα. Χαρακτηρίζεται από εύκολη κόπωση, αναιμία και θρομβοπενία και ηπατοσπληνομεγαλία, επώδυνες οστικές αλλοιώσεις, νευρολογικά φαινόμενα, λεμφαδενίτιδα και δερματολογικές εκδηλώσεις.
Το υπεύθυνο για την νόσο γονίδια βρίσκεται στο χρωμόσωμα 1 και μεταδίδεται κατά τον αυτοσωματικό υπολειπόμενο χαρακτήρα. Στις ΗΠΑ περίπου ένας στους εκατό ανθρώπους είναι φορέας του γονιδίου αυτού, ενώ μεταξύ των Ασκενάζι Ιουδαίων το ποσοστό ανέρχεται στο 8,9% και η συχνότητα της νόσου 1/450 γεννήσεις.

Κλινικοί υπότυποι

 Αναγνωρίζονται τρεις κλινικοί υπότυποι της νόσου:
1. Τύπος Ι (μη-νευροπαθητικός), πρόκειται για τον πλέον κοινό τύπο και απαντάται σε συχνότητα 1/40000 γεννήσεις παγκοσμίως. Τα συμπτώματα ξεκινούν στην παιδική ή την ενήλικο ζωή και περιλαμβάνουν ηπατοσπληνομεγαλία, με αυξημένη πιθανότητα ρήξης σπληνός, οστικές αλλοιώσεις, αναιμία, θρομοκυττοπενία, λευκοπενία και εύκολη κόπωση. Ο εγκέφαλος δεν προσβάλλεται, ενώ οι πνεύμονες και οι νεφροί ενδεχομένως να προσβληθούν. Μεταξύ των ασθενών η βαρύτητα των συμπτωμάτων πιθανόν να διαφέρει σημαντικά.
2. Τύπος ΙΙ (οξύς νεογνικός νευροπαθητικός), στην βρεφική μορφή της νόσου του Gaucher προσβάλλεται και το κεντρικό νευρικό σύστημα εντός των κυττάρων του οποίου αθροίζεται το γλυκοσερεβροσίδιον, λόγω της έλλειψης του ενζύμου β-γλυκοζιδάση, το οποίο φυσιολογικά υδρολύει τον δεσμό σεραμιδίου και γλυκόζης. Το γαλακτοσερεβροσίδιο αποτελεί το κύριο σερεβροσίδιο των νευρώνων του υγιούς ατόμου. Η κλινική εικόνα περιλαμβάνει την αναστολή της ψυχονοητικής ανάπτυξη, υποτονία, επιληπτικούς σπασμούς, διαταραχές της οφθαλμοκίνησης, σπαστικότητα, και σταδιακής εγκατάστασης προμηκική πάρεση. Το αθροιζόμενο παθολογικό υλικό εντός των νευρώνων του κεντρικού νευρικού συστήματος καθίσταται ιδιαιτέρως εμφανές στα κύτταρα της πληκτραίας σχισμής, τον οδοντωτό πυρήνα της παρεγκεφαλίδας, τα κύτταρα του Purkinje και τα κύτταρα των βασικών γαγγλίων. Νευρωνική απώλεια παρατηρείται στον φλοιό των εγκεφαλικών ημισφαιρίων, ενώ η λευκή ουσία παρουσιάζει απομυελίνωση σε άλλοτε άλλο βαθμό. Περιαγγειακώς παρατηρούνται ευμεγέθη μακροφάγα, πλήρη υλικού θετικού κατά PAS, ωρισμένα εκ των οποίων ομοιάζουν προς τα τυπικά κύτταρα του Gaucher. Τα κύτταρα αυτά, η ανεύρεση των οποίων συμβάλλει στην διάγνωση της νόσου, είναι ευμεγέθη μακροφάγα της τάξεως των 20-100μm, έχουν μικρό πυκνοχρωματικό πυρήνα που βρίσκεται σε έκκεντρη θέση και πλούσιο κοκκιώδες κυτταρόπλασμα, εντός του οποίου βρίσκεται αθροισμένο υλικό θετικό κατά PAS και την όξινη φωσφατάση. Πλην του κεντρικού νευρικού συστήματος, τα κύτταρα αυτά ανευρίσκονται στον μυελό των οστών, τον σπλήνα και το ήπαρ. Υπό το ηλεκτρονικό μικροσκόπιο διαπιστούται ότι τα κύτταρα του Gaucher περιέχουν ευμεγέθεις ελικοειδείς σωληνοειδείς σχηματισμούς της τάξεως των 200-300nm.
3. Τύπος ΙΙΙ (χρόνιος νευροπαθητικός), Η νεανική μορφή, ή τύπος ΙΙΙ, προσβάλλει επίσης το ΚΝΣ και εμφανίζεται μετά το 2ο έτος της ηλικίας, δια ηπατοσπληνομεγαλίας, ενώ συν τω χρόνω προστίθενται δερματολογικά φαινόμενα, όπως η εναπόθεση φαιοκίτρινης χρωστικής στο δέρμα και τους επιπεφυκότες. Νευρολογικά φαινόμενα προστίθενται κατά το 5ο με 6ο έτος της ηλικίας και συνίστανται σε επιληπτικές κρίσεις, μυόκλονος, οφθαλμοκινητική απραξία, δυσκαμψία, στραβισμό, χορειοαθετωσικές κινήσεις και ψυχονοητική υστέρηση.

Μεταξύ των πασχόντων η συχνότητα της νόσου του Parkinson είναι μεγαλύτερη σε σχέση με τον γενικό πληθυσμό, όπως και μεταξύ των ετεροζυγωτών, ενώ έχουν επίσης αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης πολλαπλού μυελώματος.

Παθοφυσιολογία

Η νόσος οφείλεται στην μετάλλαξη του γονιδίου της λυσοσωμικής γλυκοσερεβροσιδάσης, γνωστή ως β-γλυκοσιδάση, που εδράζεται στο πρώτο χρωμόσωμα (1q22). Το ένζυμο έχει μοριακό βάρος 55,6 KDalton και μήκος 497 αμινοξέων, ενώ καταλύει την διάσπαση του γλυκοσερεβροσιδίου, που αποτελεί στοιχείο της κυτταρικής μεμβράνης των ερυθρών και των λευκών αιμοσφαιρίων. Η αδυναμία της υδρόλυσης του δεσμού γλυκόζης σερεβροσιδίου έχει ως αποτέλεσμα την εναπόθεση ινώδους υλικού εντός των μακροφάγων, τα οποία φυσιολογικά απομακρύνουν τα προϊόντα της διάσπασης.

Διάγνωση

Η διάγνωση βασίζεται στην κλινική εικόνα και την δοκιμασία ενζυμικής ενεργότητας της γλυκοσερεβροσιδάσης, ενώ υψηλές τιμές αλκαλικής φωσφατάσης, μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης και ανοσοσφαιρινών την ενισχύουν. Επιπλέον παρατηρούνται αυξημένα επίπεδα διαφόρων λυσοσωμικών ενζύμων, όπως είναι η όξινη φωσφατάση, η εξοσαμινιδάση, η χιτινάση και η χιτοτριονιδάση, με τα επίπεδα της τελευταίας να αντικατοπτρίζουν την απάντηση στην θεραπεία.

Θεραπευτική αντιμετώπιση

Πλέον είναι δυνατή η ενζυμική υποκατάσταση με ενδοφλέβια χορήγηση γλυκοσερεβροσιδάσης που βελτιώνει σημαντικά την κλινική εικόνα στους τύπους Ι και ΙΙΙ, με την δοσολογία να εξατομικεύεται. Επιπλέον είναι δυνατή η χορήγηση του παράγοντα Miglustat, ενός μορίου που χορηγείται από του στόματος και αναστέλλει την σύνθεση της γλυκοσερεβροσίδης.

Βιβλιογραφία-περαιτέρω μελέτη:

Zimran A, Gelbart T, Westwood B, Grabowski GA, Beutler E (1991). “High frequency of the Gaucher disease mutation at nucleotide 1226 among Ashkenazi Jews”. Am. J. Hum. Genet. 49 (4): 855–859. PMC 1683177. PMID 1897529.
James, William D.; Berger, Timothy G.; et al. (2006). Andrews’ Diseases of the Skin: clinical Dermatology. Saunders Elsevier. ISBN 0-7216-2921-0.
Gaucher PCE (1882). De l’epithelioma primitif de la rate, hypertrophie idiopathique de la rate sans leucemie [academic thesis]. Paris, France.
Nagral A (2014). “Gaucher disease”. J Clin Exp Hepatol 4 (1): 37–50. doi:10.1016/j.jceh.2014.02.005. PMC 4017182. PMID 25755533.
Bennett LL, Mohan D (2013). “Gaucher disease and its treatment options”. Ann Pharmacother 47 (9): 1182–93. doi:10.1177/1060028013500469. PMID 24259734.
Dreborg, Sten; Erikson, Anders; Hagberg, Bengt (29 February 1980). “Gaucher disease-norrbottnian type”. European Journal of Pediatrics 133 (2): 107–118. doi:10.1007/BF00441578. PMID 7363908.
[1][dead link]
McNeill A, Duran R, Hughes DA, et al. A clinical and family history study of Parkinson’s disease in heterozygous glucocerebrosidase mutation carriers. J Neurol Neurosurg Psych 2012b; ;83(8):853-4. http://jnnp.bmj.com/content/83/8/853.long
Jacquelyn K Beals (November 19, 2008). “ASHG 2008: Gaucher Disease Mutation Carriers at Higher Risk for Parkinson’s Disease”. Medscape Medical News.
Aharon-Peretz J, Rosenbaum H, Gershoni-Baruch R (2004). “Mutations in the glucocerebrosidase gene and Parkinson’s disease in Ashkenazi Jews”. N. Engl. J. Med. 351 (19): 1972–7. doi:10.1056/NEJMoa033277. PMID 15525722.
Arends M, van Dussen L, Biegstraaten M, Hollak CE (2013). “Malignancies and monoclonal gammopathy in Gaucher disease; a systematic review of the literature”. Br. J. Haematol. 161 (6): 832–42. doi:10.1111/bjh.12335. PMID 23594419.
Thomas AS, Mehta A, Hughes DA (2014). “Gaucher disease: haematological presentations and complications”. Br. J. Haematol. 165 (4): 427–40. doi:10.1111/bjh.12804. PMID 24588457.
Ayto R, Hughes DA (2013). “Gaucher disease and myeloma”. Crit Rev Oncog 18 (3): 247–68. PMID 23510067.
Barth BM, Shanmugavelandy SS, Tacelosky DM, Kester M, Morad SA, Cabot MC (2013). “Gaucher’s disease and cancer: a sphingolipid perspective”. Crit Rev Oncog 18 (3): 221–34. PMC 3604879. PMID 23510065.
Online ‘Mendelian Inheritance in Man’ (OMIM) 606463
Grabowski GA (2008). “Phenotype, diagnosis, and treatment of Gaucher’s disease”. Lancet 372 (9645): 1263–1271. doi:10.1016/S0140-6736(08)61522-6. PMID 19094956.
Weinreb NJ, Deegan P, Kacena KA et al. (December 2008). “Life expectancy in Gaucher disease type 1”. Am. J. Hematol. 83 (12): 896–900. doi:10.1002/ajh.21305. PMC 3743399. PMID 18980271.
Dahl, N; Lagerström, M; Erikson, A; Pettersson, U (August 1990). “Gaucher disease type III (Norrbottnian type) is caused by a single mutation in exon 10 of the glucocerebrosidase gene”. American journal of human genetics 47 (2): 275–8. PMC 1683716. PMID 2378352.
Diaz GA, Gelb BD, Risch N et al. (2000). “Gaucher disease: the origins of the Ashkenazi Jewish N370S and 84GG acid beta-glucosidase mutations”. Am. J. Hum. Genet. 66 (6): 1821–32. doi:10.1086/302946. PMC 1378046. PMID 10777718.
Grabowski GA. Gaucher disease and other storage disorders. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2012;2012:13-8. doi: 10.1182/asheducation-2012.1.13. PMID 23233555 (free full text)
Shemesh E, Deroma L, Bembi B, Deegan P, Hollak C, Weinreb NJ, Cox TM (2015). “Enzyme replacement and substrate reduction therapy for Gaucher disease”. Cochrane Database Syst Rev 3: CD010324. doi:10.1002/14651858.CD010324.pub2. PMID 25812601.
Deegan PB, Cox TM. Imiglucerase in the treatment of Gaucher disease: a history and perspective. Drug Des Devel Ther. 2012;6:81-106. doi: 10.2147/DDDT.S14395. Epub 2012 Apr 18. PMID 22563238 (free full text)
World Health Organization. Regulatory Matters WHO Drug Information 5:3 1991. p 123
Aetna. Last reviewed 8 August, 2014 Clinical Policy Bulletin Number: 0442: Enzyme-replacement Therapy for Lysosomal Storage Disorders
FDA Prescription and Over-the-Counter Drug Product List. 32ND Edition Cumulative Supplement Number 3: March 2012. Additions/Deletions for Prescription Drug Product List
“Shire Announces FDA Approval Of VPRIV(TM) (velaglucerase Alfa For Injection) For The Treatment Of Type I Gaucher Disease”. Medicalnewstoday.com. Retrieved 2012-08-13.
Yukhananov, Anna (1 May 2012). “U.S. FDA approves Pfizer/Protalix drug for Gaucher”. Chicago Tribune. Reuters. Retrieved 2 May 2012.
“CenterWatch:Cerdelga (eliglustat)”.
European Medicines Agency. Human Medicines Database. Zavesca (miglustat) Page Accessed 1 September 2014.
European Medicines Agency 1 April 2003 Scientific discussion related to approval of Zavesca.
Gaucher Disease at National Gaucher Foundation. Retrieved June 2012
“National Gaucher Foundation”. Retrieved 2007-05-30.
“Gaucher disease – Affected population”. NORD – National Organization for Rare Disorders. Retrieved 21 September 2013.
Brady RO, Kanfer JN, Shapiro D (1965). “Metabolism of glucosylceramidase. II. Evidence of an enzymatic deficiency in Gaucher’s disease”. Biochem. Biophys. Res. Commun. 18 (2): 221–5. doi:10.1016/0006-291X(65)90743-6. PMID 14282020.

Was this article helpful?

Related Articles