ΜΕΤΑΧΡΩΜΑΤΙΚΗ ΛΕΥΚΟΔΥΣΤΡΟΦΙΑ

Λευκοδυστροφία του τύπου των Scholz- Bielschowsky- Henneberg ή τύπος Norman Greenfield

Η μεταχρωματική λευκοδυστροφία αποτελεί γενετικώς καθοριζόμενη λυσοσωματική νόσο που χαρακτηρίζεται από λευκοδυστροφικές αλλοιώσεις του ΚΝΣ.
Παθογένεια: οφείλεται σε μεταλακτικές εκφράσεις σουλφατασών και ιδίως της αρυλοσουλφατάσης Α. Αποτέλεσμα είναι η συγκέντρωση σουλφατιδίων στον εγκέφαλο και η πλημμελής διαμόρφωση του ελύτρου της μυελίνης.
Οι κλινικές εκδηλώσεις της νόσου ως προς το εύρος και τη βαρύτητά τους αποτελούν συνάρτηση του είδους και της έκτασης των συγκεντρωμένων σουλφατιδίων, γεγονός που εξαρτάται από τον τύπο της υφιστάμενης μετάλλαξης. Η νόσος εμφανίζεται κλινικά με την όψιμη βρεφική μορφή, τη νεανική μορφή και τη μορφή του ενήλικα.

Ιστορική αναδρομή
Η νόσος περιγράφηκε από τον Alois Alzheimer (1910) που διαπίστωσε την παρουσία μεταχρωματικού υλικού στον εγκέφαλο ενήλικα ασθενή που εμφάνισε διάχυτες απομυελινωτικές αλλοιώσεις. Ο Peiffer περιέγραψε την παρουσία μεταχρωματικού υλικού στον εγκέφαλο σε τρείς περιπτώσεις σε παιδιά που ανέπτυξαν προϊούσα λευκοδυστροφία. Ο Scholtz περιέγραψε τους κλινικούς χαρακτήρες της νόσου.
Θεωρήθηκε ως παραλλαγή της νόσου του Schilder έως ότου οι Emerson και Neel το 1938 την ονόμασαν μεταχρωματική λευκοδυστροφία. Η διαπίστωση ότι η νόσος οφείλεται στη διαταραχή των σουλφατασών, ένζυμα που συνδέονται με το μεταβολισμό των σουλφατιδίων, οφείλεται σε εργασίες των Austin et al (1963, 1973).

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΚΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ
Η Μεταχρωματική λευκοδυστροφία αποτελεί σπάνια νόσο. Η επιδημιολογική συχνότητα διαφέρει μεταξύ των διαφόρων αθνολογικών υποβάθρων, πιο συγκεκριμένα στη Β. Σουηδία η συχνότητά της ανέρχεται σε 1/ 40000 κατοίκους, ενώ στις κλειστές θρησκευτικές κοινότητες του Ισραήλ η συχνότητά της αγγίζει το 1.7%. Στις ΗΠΑ παρατηρείται μια περίπτωση με 100000 κατοίκους ενώ στην Ελλάδα δδεν έχει εκπονηθεί επιδημιολογική μελάτη που να αφορά στην μεταχρωματική λευκοδυστροφία.

Η νόσος εμφανίζεται εξίσου σε αμφότερα τα φύλλα και διακρίνονται τρεις επιμέρους τύποι, ήτοι:
• Όψιμος βρεφικός τύπος, ο οποίος αναπτύσσεται στην ηλικία των 12-18 μηνών
• Παιδικός τύπος που αναπτύσσεται στην ηλικία 4-12 ετών και
• Ο τύπος του ενήλικα, που αναπτύσσεται κυρίως μετά την εφηβική ηλικία

ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ
Η μεταχρωματική λευκοδυστροφία σχετίζεται κατά κύριο λόγο με το μεταβολισμό των σουλφατιδίων. Η νόσος έχει σαφές γενετικό υπόβαθρο που αναφέρεται στο 22 χρωματόσωμα (22q13.31) στο οποίο κωδικοποιείται η σύνθεση της αρυλοσουλφατάσης Α. Πρόκειται για ένα πολυπεπτίδιο με μοριακό βάρος 62KDa και εμφανίζεται με τη μορφή 2 αλληλίων, της αρυλοσουλφατάσης 1 η ανεπάρκεια της οποίας ευθύνεται για τις πρωιμότερες και βαρύτερες μορφές της νόσου, και στην αρυλοσουλφατάση Α στην ανεπάρκεια της οποίας οφείλονται οι περισσότερες μορφές της νόσου. Η νόσος επίσης συνδέεται με το 19 χρωμόσωμα, στο οποίο κωδικοποιείται το μόριο της σαπροσίνης Β που ως σαπροσίνη Β αποτελεί ενεργοποιητικό παράγοντα της υδρόλυσης των σουλφατιδών.
Έχουν μέχρι σήμερα περιγραφεί 37 μεταλλάξεις του μορίου της αρυλοσουλφατάσης A που συνδέονται με τις επιμέρους κλινικές μορφές της μεταχρωματικής λευκοδυστροφίας. Το αποτέλεσμα της ανεπάρκειας της αρυλοσουλφατάσης Α, ο ρόλος της οποίας είναι η αποτροπή της θειώδους ρίζας προς σχηματισμό σουλφατιδίων, είναι η συγκέντρωση σουλφατιδίων τα οποια σχηματίζονται από την γαλακτο- σερεβροσίδη μετά από εστεροποίηση της υδροξυλικής ομάδας του τρίτου ατόμου άνθρακα της γαλακτόζης με σουλφουρικό οξύ. Φυσιολογικά η αναλογία των γαλακτοσερεβροσιδών προς τα σουλφατίδια ανέρχεται στο 3:1 ενώ στην μεταχρωματική λευκοδυστροφία είναι 1:4 στην παιδική μορφή και 1:1 στη μορφή του ενήλικα. Με την ευρύτερη έκφραση ανεπάρκεια των σουλφατασών διαπιστώθηκε υποκατάσταση της κυστεΐνης στο μόριο των σουλφατασών από το 2-αμινο-3-οξυπροπιονικό οξύ. Στις περιπτώσεις όπου υφίσταται ανεπάρκεια πολλών σουλφατασών η κλινική εικόνα εκδηλώνεται υπό βαρύτερη μορφή και οι πάσχοντες μοιάζουν με αυτούς που πάσχουν από βλεννοπολυσακχαριδώσεις. Στις περιπτώσεις που οφείλονται στην ανεπάρκεια του παράγοντα που ενεργοποιεί τα σουλφατίδια, η πρωτεΐνη σαπροσίνη 1 ή σαπροσίνη Β προέρχεται από την προσαπροσίνη και οι ασθενείς κλινικά μοιάζουν με τους πάσχοντες από τη νεανική μορφή ή τη μορφή του ενήλικα της μεταχρωματικής λευκοδυστροφίας.
Η συγκέντρωση των σουλφατιδίων μέσα στα ολιγοδενδροκύτταρα και τα κύτταρα του Schwann έχει ως αποτέλεσμα την αλλοίωση της μυελινογένεσης. Η συγκέντρωση των σουλφατιδίων εντός των ελύτρων της μυελίνης τα καθιστά ευπαθή και συμβάλλει στην ταχεία διάσπασή τους. Λόγω της ανεπάρκειας της αρυλοσουλφατάσης Α συγκεντρώνεται σουλφογαλακτοζυλική σφιγγοσίνη μέσα στα νευρικά και νευρογλοιακά κύτταρα που διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην απόπτωση και την ταχεία έναρξη της νόσου.

ΝΕΥΡΟΠΑΘΟΛΟΓΙΚΕΣ ΑΛΛΟΙΩΣΕΙΣ
Οι νευροπαθολογικές αλλοιώσεις στη μεταχρωματική λευκοδυστροφία διαφέρουν ως προς την ένταση και τη βαρύτητά τους ανάλογα με τον τύπο της νόσου. Η ευρεία πολυμορφία και ποικιλομορφία εξαρτάται από το στάδιο της νόσου και το χρόνο επιβίωσης του πάσχοντα.
Κατά τη συγγενή μορφή της νόσου
Είναι σπάνια μορφή. Οι πάσχοντες δεν είναι βιώσιμοι και καταλήγουν στο θάνατο κατά τη νεογνική περίοδο. Υπάρχει μεταχρωματικό υλικό στις μήνιγγες. Εντός της λευκής ουσίας εμφανίζονται διάσπαρτα αφρώδη κύτταρα που περιέχουν μεταχρωματικό υλικό. Μεταχρωματικό υλικό υπάρχει και στα κύτταρα του Schwan στα περιφερικά νεύρα. Ο φλοιός των εγκεφαλικ΄ν ημισφαιρίων και της παρεγκεφαλίδας παρουσιάζει φυσιοογική κυτταροαρχιτεκτονική. Στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο αποκαλύπτονται πολυάριθμα λυσοσωμάτια εντός των νευρώνων που περιέχουν «σωμάτια δίκην μυελίνης».
Κατά τη βρεφική και όψιμη παιδική μορφή
Μακροσκοπικά ευρήματα
Παρατηρείται ελαφρά φλοιϊκή ατροφία με διεύρυνση των αυλάκων και λέπτυνση των ελίκων. Εν διατομή ο εγκέφαλος είναι σκληρότερης σύστασης αντίστοιχα προς τον βρεγματικό και ινιακό λοβό. Το μεσολόβιο είναι λεπτότερο και η λευκή ουσία υποκίτρινη.
Οπτικό μικροσκόπιο
Παρατηρείται ευρεία απομυελίνωση με διατήρηση των υποφλοιωδών δίκην Υ ινών. Η οπτική ακτινοβολία διατηρείται κατά κανόνα στις περισσότερες περιπτώσεις. Με τη χρώση του Holzer παρατηρείται εκτεταμένη αστροκυτταρική υπερπλασία που αποτελείται από ινιδώδη αστροκύτταρα και γεμιστοκύτταρα. Οι νευράξονες ελαττώνονται σημαντικά σε αριθμό και πολλοί από αυτούς όπως συμβαίνει με τα κύτταρα του Purkinje της παρεγκεφαλίδας παρουσιάζουν κατά την εκφυτική τους μοίρα ατρακτοειδή διάταση δίκην τορπίλης. Η χρώση των παρασκευασμάτων με ερυθρό του Σουδάν αποκαλύπτει την παρουσία Σουδανόφιλου υλικού γύρω από τα αγγεία. Με τη χρωστική κατά PAS αποκαλύπτονται πολυάριθμα μακροφάγα τόσο στον περιαγγειακό χώρο όσο και διάσπαρτα εντός της λευκής ουσίας. Η χρώση με ιώδες του Κρεσυλίου ή του κυανού της τολουιδίνης αποκαλύπτει την παρουσία μεταχρωματικού υλικού με τη μορφή κοκκίων διαμέτρου 20-30μm τόσο ενδοκυτταρίως όσο και εξωκυτταρίως και έχει μεγάλη διαγνωστική βαρύτητα για τη νόσο.
Ηλεκτρονικό μικροσκόπιο
Παρατηρούνται κυτταροπλασματικά έγκλειστα τόσο εντός των νευρώνων όσο και στα κύτταρα της νευρογλοίας. Έχουν περιγραφεί τρεις τύποι εγκλείστων:
• Τα πολύμορφα έγκλειστα, που μοιάζουν με τα πετάλια της μυελίνης
• Τα ακανόνιστα έγκλειστα, τα οποία είναι δίκην μικρών λίθων διαμέτρου 1μm και διατάσσονται ακτινοειδώς δίκην ιστού αράχνης.
• Τα πρισματικά έγκλειστα τα οποία χαρακτηρίζονται από κατά δέσμες εναποθέσεις λιποειδών .
Κατά τη νεανική μορφή
Μακροσκοπικά ευρήματα: παρατηρείται ατροφία του εγκεφάλου και της παρεγκεφαλίδας η οποία είναι εμφανέστερη στο μετωπιαίο λοβό. Υπό το οπτικό μικροσκόπιο παρατηρείται ευρεία απομυελίνωση του ημιωοειδούς κέντρου και του μεσολοβίου, ενώ οι υποφλοιώδεις δίκην Υ ίνες διατηρούνται καλώς και εμφανίζουν με ειδικές χρώσεις, μεταχρωματικό υλικό. Απομυελίνωση παρατηρείται και στην παρεγκεφαλίδα, με ελάττωση των κυττάρων του Purkinje.
Εμφάνιση μεταχρωματικού υλικού παρατηρείται στα:
• Περιαγγειακά μακροφάγα
• Κύτταρα του Schwann στα περιφερικά νεύρα

Στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο
Παρατηρούνται σωμάτια «δίκην ζέβρας» σχηματισμοί δίκην μυελίνης και σκοτεινόχρωα ομοιογενή σωμάτια κυρίως εντός των νευρογλοιακών κυττάρων.
Στη μορφή του ενήλικα
Ατροφία των εγκεφαλικών ημισφαιρίων και της παρεγκεφαλίδας.
Στη διατομή: οι πλάγιες κοιλίες είναι διευρυσμένες, το μεσολόβιο ιδιαίτερα λεπτό και η λευκή ουσία παρουσιάζει υπόφαιο χροιά.
Ο βαθμός και η έκταση της απομυελίνωσης είναι μικρότερης κλίμακας σε σχέση με τη νεανική μορφή
Στο οπτικό μικροσκόπιο
Η απομυελίνωση καταλαμβάνει κυρίως το ημιωοειδές κέντρο ενώ διατηρούνται καλώς οι υποφλοιώδεις εμμύελες ίνεςκαι η υποφλοιώδης λευκή ουσία της παρεγκεφαλίδας.
Σε χρόνιες μορφές η απομυελίνωση προσλαμβάνειδιάχυτο χαρακτήρα και μοιάζει περισσότερο με την πολλαπλή σκλήρυνση. Οι νευράξονες είναι οιδηματώδεις και παρουσιάζουν μη αναστρέψιμες μορφολογικές λλοιώσεις και έτσι οι νευροπαθολογικές αλλοιώσεις επεκτείνονται πέραν της λευκής ουσίας προς τα νευρωνικά δίκτυα και τους νευράξονες. Οι νευράξονες των αμύελων ινών διατηρούνται καλώς.
Τα αστροκύτταρα (κυρίως τα ινιδώδη) κινητοποιούνται. Αυτό καταδεικνύεται με τη χρωστική Holzer και αυξάνεται ο αριθμός τους στην περιοχή της απομυελίνωσης ενώ ελαττώνεται ο αριθμός των ολογοδενδροκυττάρων.
Εμφάνιση μεταχρωματικού υλικού παρατηρείται στα περιαγγειακά μακροφάγα, στα αστροκύτταρα και εντός των κυττάρων του Schwann στα περιφερικά νεύρα.
Στις περιοχές απομυελίνωσης παρατηρούνται τόσο αιματογενή μακροφάγα όσο και μικρογλοιακά κύτταρα του Horega.
Στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο παρατηρούνται:
• Σωμάτια «δίκην ζέβρας», δίκην μυελίνης
• Σκοτεινόχρωα ομοιογενή σωμάτια κυρίως εντός των νευρογλοιακών κυττάρων και των μακροφάγων.
Παράλληλα παρατηρούνται λυσοσώματα πληρωμένα με λιποειδή και λιποφουσκίνη. Τα ολογοδενδροκύτταρα είναι σπάνια και περιέχουν πεταλοειδή σωμάτια.

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ ΜΕΤΑΧΡΩΜΑΤΙΚΗΣ ΛΕΥΚΟΔΥΣΤΡΟΦΙΑΣ
Οι κλινικές εκδηλώσεις παρουσιάζουν ευρύτατη πολυμορφία ανάλογα προς τον τύπο και τη μορφή της. Έτσι η μεταχρωματική λευκοδυστροφία μπορεί να εμφανισθεί:
• Στη συγγενή μορφή. Οι πάσχοντες δεν είναι βιώσιμοι και καταλήγουν κατά την νεογνική περίοδο
• Όψιμη παιδική μορφή
• Νεανική μορφή
• Μορφή του ενήλικα

ΟΨΙΜΟΣ ΠΑΙΔΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Η νόσος αρχίζει με μη ειδικά φαινόμενα:
• Αίσθημα καταβολής
• Διαταραχές συγκέντρωσης
• Έλειψη κινήτρων ή ενδιαφερόντων
• Κεφαλαλγία
• Διαταραχές ύπνου
Στη συνέχεια παρατηρείται αστάθεια της βάδισης, υποτονία στα κάτω άκρα, ενώ βαθμιαία εγκαθίσταται πλήρης αδυναμία της βάδισης και δυσχέρεια ορθοστάτησης.
Στη συνέχεια παρατηρείται νοητική κάμψη, δυσαρθρία, αταξία στις κινήσεις των άνω άκρων, νυσταγμός, διαταραχές οπτικής και ακουστικής οξύτητας. Ο οφθαλμοσκοπικός έλεγχος αποκαλύπτει ατροφία της θηλής του οπτικού νεύρου και υπόφαιο χροιά της ωχράς κηλίδας. Τελικά ο πάσχων μεταπίπτει σε κώμα μέχρι το θάνατο.

ΝΕΑΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Αρχικά παρατηρούνται δυσθυμικές καταστάσεις, άλλειψη ενδιαφερόντων και προσδοκιών, νοητική κάμψη, διαταραχές μάθησης, πράγμα που επιφέρει κατακόρυφη πτώση τω σχολικών επιδόσεων. Στη συνέχεια εγκαθίσταται αίσθημα κόπωσης, μετά από καταβολή ελαφράς μυϊκής προσπάθειας, κεφαλαλγία, αίσθημα αστάθειας ή αληθή αστάθεια βάδισης, δυσκαμψία πυραμιδικού και εξωπυραμιδικού τύπου, δυσαισθησίες σε διάφορα σημεία της σωματικής επιφάνειας των άκρων και του προσώπου.
Αισθητηριακές διαταραχές
Ελάττωση οπτικής οξύτητας
Οφθαλμοσκοπικά: ατροφία του οπτικού νεύρου.
Ακόμη ως αρχικό φαινόμενο μπορεί να εμφανιστούν επιληπτικές κρίσεις. Οι ασθενείς αναπτύσσουν ψευδοπρομηκικά φαινόμενα και διαταραχές των σφιγκτήρων.
Η όλη πορεία μπορεί να υπερβεί τα 20 έτη. Κατά τα τελικά στάδια παρατηρείται αδυναμία βάδισης, δυσαρθρία, αταξία κατά τα άνω άκρα και σημαντικού βαθμού νοητική κάμψη που συνοδεύεται από διαταραχές του λόγου.

ΜΟΡΦΗ ΤΟΥ ΕΝΗΛΙΚΑ
Η μορφή αυτή πααρατηρείται κατά την ήβη έως το εικοστό έτος της ζωής με αρχικά συμπτώματα διαταραχές από τη ψυχική σφαίρα και διαταραχές της συμπεριφοράς. Συνηθέστερα φαινόμενα είναι η ευερεθιστότητα, η συναισθηματική αστάθεια που προσλαμβάνει χαρακτήρα συναισθηματικής ακράτειας, οι αντιδράσεις πανικού και ανεξέλεγκτες θυμώδεις αντιδράσεις ή αντίθετα απάθεια. Κατά τα αρχικά στάδια της νόσου οι νοητικές διαταραχές είναι ιδιαίτερα εμφανείς ως δυσχέρεια στη μάθηση, έκπτωση γνωσιακής λειτουργικότητας των πασχόντων, και διαταραχές στην κριτική ικανότητα των με αδυναμία στη λήψη αποφάσεων και επίλυση των τρεχόντων προβλημάτων. Το 54% των πασχόντων παρουσιάζει μέτρια ή σοβαρή κατάθλιψη που πληροί τα ψυχιατρικά κριτήρια.
Ψυχωτικά φαινόμενα:
• Ακουστικές ψευδαισθήσεις 18%
• Παραληρητικές ιδέες 27%
Παρατηρούνται στα αρχικά στάδια της νόσου.
Σκελικές ψευδαισθησίες: οπτικές κατά κανόνα μικροψίες και μικροψικού χαρακτήρα δηλώνουν οργανική αλλοίωση.
Αισθητικές διαταραχές: Αποτελούν συχνότατα φαινόμενα κατά τα αρχικά στάδια της νόσου με κυριότερα τα συμπτώματα αιμωδιών, νυγμών, καύσου ή ελαφρού ψύχους ήπιου ή μη, άλλοτε άλλης διάρκειας και έντασης, άλγος, αίσθημα σύσφιξης ή αίσθημα υπερευαισθησίας του δέρματος.
Διαταραχές ακουστικής αντίληψης: είναι κατά κανόνα σπάνια. Φαινόμενα από την αιθουσαία οδό όπως ίλιγγος, αστάθεια και ή τάση προς πτώση παρατηρείται τόσο στην έναρξη της νόσου όσο και στην πορεία της.
Διαταραχές της κινητικότητας: αίσθημα μυϊκής αδυναμίας, ελάττωση μυϊκής ισχύος στα κάτω άκρα που προσλαμβάνει χαρακτήρα της παραπάρεσης.
Διπλωπία: εμφανίζεται σε προχωρημένα στάδια της νόσου λόγω απομυελίνωσης της έσω επιμήκους δεσμίδας. Επίσης σε προχωρημένα στάδια της νόσου οι ασθενείς εμφανίζουν και δυσαρθρία. Δυσκαταποσία εμφανίζεται σε συνδυασμό με διαταραχές της ομιλίας και της αναπνοής σε περιορισμένο αριθμό ασθενών. Τρόμος εμφανίζεται σε προχωρημένα στάδια της νόσου. Αυτός είναι κυρίως στατικός, συνδυάζει επιπρόσθετα εξωπυραμιδικό συντελεστή με παρεγκεφαλιδικό. Δυσκαμψία επιπροστίθεται και καθιστά προβληματική τη στάση και τη βάδιση του ασθενούς σε προχωρημένο στάδιο, δυσχεραίνει την κινητική συμπεριφορά σε καθιστική και κατακεκλιμένη θέση. Δυστονικά φαινόμενα στα πλαίσια ευρύτερης κινητικής διαταραχής των πασχόντων μπορεί επίσης να προστεθεί. Παρεγκεφαλιδικές δυσλειτουργίες σε προχωρημένα στάδια της νόσου, όπως και διαταραχή της μνήμης ώστε οι ασθενείς να χαρακτηρίζονται ανοϊκοί.
Χοριοαθέτωση: σε πάσχοντες ενήλικες Ιρανο-Ιουδαϊκής καταγωγής που εναλλάσσεται με δυστονικά φαινόμενα. Οι πάσχοντες από μεταχρωματική λευκοδυστροφία εκτός των νευρολογικών φαινομένων παρουσιάζουν διαταραχές από τη λειτουργία της χοληδόχου κύστεως λόγω πλήρωσης αυτής από χολολίθους και πλημμελή κινητικότητά της.
Προάσπιση της νόσου
• Προγεννητικός έλεγχος
• Επισήμανση φορέων του μεταλλαγμένου γονιδίου που είναι υπεύθυνο για την ανεπάρκεια της αρυλοσουλφατάσης Α.
• Καλλιέργεια κυττάρων από το αμνιακό υγρό όσο και καλλιέργεια αμνιακών λαχνών που πραγματοποιούνται την 10η εβδομάδα της κύησης επιτρέπουν την αποκάλυψη της ανεπάρκειας της αρυλοσουλφατάσης Α και έτσι τη διάγνωση της μεταχρωματικής λευκοδυστροφίας ήδη από τη διάρκεια της κύησης.

ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ
Η διαγνωστική προσέγγιση της μεταχρωματικής λευκοδυστροφίας περιλαμβάνει:
• Νευροαπεικονιστικές μεθόδους
• Νευροφυσιολογική διερεύνηση
• Νευροχημική διερεύνηση
• Διερεύνηση στο χώρο της γενετικής και της μοριακής βλάβης
• Νευροπαθολογική διερεύνηση

Νευροαπεικονιστικές μέθοδοι
Αξονική τομογραφία
Αποκαλύπτει της ευρεία απομυελίνωση στους πάσχοντες. Χαρακτηριστικά είναι ότι οι τοξοειδείς ίνες διατηρούνται καλώς κατά τα αρχικά στάδια της νόσου. Οι δίκην Υ υποφλοιώδεις ίνες διατηρούνται κυρίως κατά τη νεανική μορφή και τη μορφή του ενήλικα. Αξονική τομογραφία αποκαλύπτει ακόμη και την επερχόμενη ατροφία του εγκεφάλου κατά την πορεία της νόσου. Όμως οι δυνατότητές της είναι μάλλον περιορισμένες σε σύγκριση με τις ικανότητες της μαγνητικής τομογραφίας.
Μαγνητική τομογραφία
Η μαγνητική τομογραφία αποτελεί μία από τις καλύτερες μεθόδους διαγνωστικής προσέγγισης της μεταχρωματικής λευκοδυστροφίας. Αποκαλύπτει απομυελινωτικές διεργασίες, ενώ απεικονίζει διάχυτα την παρουσία υψηλού σήματος κατά την ακολουθία Τ2, τόσο στο φλοιό των εγκεφαλικών ημισφαιρίων όσο και στον περικοιλιακό χώρο. Υψηλό σήμα παρατηρείται και στην έσω κάψα και στη φλοιονωτιαία οδό. Τα νευροαπεικονιστικά φαινόμενα δεν ενισχύονται με εμπλουτισμό με παραμαγνητικό παράγοντα. Το ημιωοειδές κέντρο σπάνια παρουσιάζει «τιγροειδή» διαμόρφωση απομυελινωτικών αλλοιώσεων, κάτι που παρατηρείται συχνότερα στη νόσο των Pelizaeus- Merzbacher.
Κατά τη μορφή του ενήλικα: οι απομυελινωτικές αλλοιώσεις εμφανίζονται στην περικοιλιακή λευκή ουσία και στο μεσολόβιο ενώ διατηρούνται καλώς οι υποφλοιώδεις δίκην Υ ίνες. Με την πάροδο του χρόνου εγκαθίσταται ατροφία σε δομές του ΚΝΣ όπως μετωπιαίους λοβούς, κάτω επιφάνεια κροταφικού λοβού και βρεγματοϊνιακή περιοχή.

Μαγνητική φασματοσκοπική ανάλυση.
Με τη μέθοδο αυτή μπρούν να επισημανθούν μεταβολές στη νευροχημική σύσταση του εγκεφαλονωτιαίου υγρού των πασχόντων όπως η αύξηση των σουλφατιδίων που έχει διαγνωστική βαρύτητα.

Νευροφυσιολογική διερεύνηση
Το εγκεφαλογράφημα δε δίναι ειδικά ευρήματα παθογνωμονικού χαρακτήρα για τη μεταχρωματική λευκοδυστροφία. Καταγράφει όμως διάσπαρτους βραδείς ρυθμούς στη νεανική μορφή κυρίως στη βρεγματοϊνιακή περιοχή, ενώ στη μορφή του ενήλικα στη μετωπιαία περιοχή.
Με την ηλεκτροφυσιολογική μελέτη των περιφερικών νεύρων διαπιστώνεται αύξηση του χρόνου αγωγής στις περισσότερες περιπτώσεις της νόσου.

Νευροχημική διερεύνηση
Εξέταση εγκεφαλονωτιαίου υγρού.
Η εξέταση αυτή δίνει πολύτιμες πληροφορίες για τη νευροχημική και ανοσοβιολογική διεργασία του ΚΝΣ. Έτσι η έλλεψη αρυλοσουλφατάσης στα κύτταρα του ΕΝΥ και η καλλιέργια αυτών συμβάλλει στη θεμελίωση της διάγνωσης. Η έλλειψη αρυλοσουλφατάσης στα λευκά αιμοσφαίρια του αίματος ή στους ινοβλάστες του δέρματος επιτρέπει την επισφράγιση της διάγνωσης.
Εξέταση των ούρων στη μεταχρωματική λευκοδυστροφία
Στα ούρα διαγνωστική βαρύτητα έχει η δοκιμασία Braun. Με αυτή ελέγχονται τα επίπεδα της αρυλοσουλφατάσης σε υπόβαθρο θειϊκής παρά- νιτροκατεχόλης. Όμως με τη δοκιμασία αυτή δεν είναι εφικτή η διάκριση της μεταχρωματικής λευκοδυστροφίας από ψευδή ανεπάρκεια της αρυλοσουλφατάσης σε άτομα χωρίς νευρολογική συνδρομή.
Η διάκριση μεταξύ των δύο καταστάσεων γίνεται :
• Εκτίμηση των σουλφατιδίων στα ούρα που αποδεικνύει την αύξηση αυτών στη μεταχρωματική λευκοδυστροφία
• Δοκιμασία φόρτισης καλλιεργητικού υποστρώματος ινοβλαστών με S- σουλφατίδια που σε φυσιολογικές συνθήκες μπορούν οι ινοβλάστες να μετατρέψουν σε ανόργανες θειώδεις ρίζες, ενώ στη μεταχρωματική λευκοδυστροφία αυξάνεται σημαντικά το ποσό των σουλφατιδίων εντός των ονοβλαστών.
Απλούστερη διαγνωστική προσέγγιση αποτελεί η αναζήτηση μεταχρωματικού υλικού στα πεπτοκότα κύτταρα των ουροφόρων σωληναρίων, είτε με χρώση κυανού του μεθυλενίου οπότε το μεταχρωματικό υλικό φαίνεται κίτρινο, είτε με χρώση αυτών με κυανούν της τολουιδίνης.
Γενετική διερεύνηση
Μελέτη PCR όσο και λεπτομερή ανάλυση των μεταλλάξεων της αρυλοσουλφατάσης συμβάλλουν στη διάγνωση της νόσου και στη διάκριση αυτής από την ψευδή ανεπάρκεια της αρυλοσουλφατάσης Α.
Νευροπαθολογική διερεύνηση
Η βιοψία του επιπολής περονιαίου νεύρου που χρωματίζεται με ιώδες του Κρεσυλίου σε ψηκτικές τομές αποκαλύπτει την παρουσία μεταχρωματικού υλικού εντός των κυττάρων του Schwann, γεγονός που έχει ιδιαίτερη διαγνωστική βαρύτητα.

Διαφορική διάγνωση
Στη διαφορική διάγνωση περιλαμβάνονται οι υπόλοιπες λευκοδυστροφίες και κυρίως η λευκοδυστροφία με σφαιροειδή κύτταρα και η επινεφριδική λευκοδυστροφία, η νόσος των Niemann- Pick τύπου C, οι βλεννοπολυσακχαριδώσεις, μεταλοιώμδεις και κατόπιν εμβολιασμού φλεγμονώδεις αντιδράσεις σύνδρομο το οπισθίου κρανιακού βόθρου, εφόσον τα αρχικά φαινόμενα αστάθειας και αταξίας επιβάλλουν τη διερεύνηση του οπισθίου κρανιακού βόθρου στην παιδική και νεανική μορφή της νόσου. Στη διαφορική διάγνωση της μορφής του ενήλικα συμπεριλαμβάνονται ακόμη ψυχιατρικές καταστάσεις που προκαλούν αλλοίωση της συμπεριφοράς και του χαρακτήρα των πασχόντων, η πολλαπλή σκλήρυνση, το σύνδρομο Sjogren, και αγγειακές καταστάσεις όπως η κοκκιωματώδης αγγειΐτιδα, η CADASIL και η νόσος του Bienswager.

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Δεν υφίσταται ειδική θεραπευτική αντιμετώπισηγίνεται ωστόσο προσπάθεια αντιμετώπισης των επιμέρους συμπτωμάτων χωρίς αυτό να συμβάλλει στη βελτίωση της πρόγνωσης.
Φαρμακευτική αντιμετώπιση
Στη μορφή του ενήλικα για την αντιμετώπιση της δισκαμψίας χορηγούνται μπακλοφαίνη 5-80mg ημερησίως, τιλανιδίνη 2-16mg, γκαμπαπεντίνη 100-2000mg, νατριούχος δανδριλένη, διαζεπάμη και άλλες βενζοδιαζεπίνες ισχυρή μυοχαλαρωτικής δράσης. Ακόμη σε σημεία δυσκαμπτικών μυών είναι δυνατή η χορήγηση τοξίνης αλλαντικού βακτηριδίου. Οι αισθητικές διαταραχές αντιμετωπίζονται με χορήγηση καρβαμαζεπίνης, γκαμπαπεντίνης, ακεταζολαμίδης και βρωμοκρυπτίνης.
Μεταμόσχευση μυελού των οστών
Την τελευταία δεκαετία η μεταμόσχευση μυελού των οστών στην νεανική μορφή και τη μορφή του ενήλικα έχει ικανοποιητικά αποτελέσματα αν εφαρμοστεί στα αρχικά στάδια της νόσου και δεν έχει επέλθει ακόμη απομυελίνωση του KNS
Γονιδιακή θεραπεία
Στο μέλλον με την εφαρμογή της γενετικής μηχανικής θα αποφευχθεί η συγκέντρωση σουλφατιδίων εντός των νευρικών και νευρογλοιακών κυττάρων και ως εκ τούτου η αλλοίωση του ελύτρου της μυελίνης. Έχει χρησιμοποιηθεί ανασυνδυασμένος αδενοϊός για τη μεταφορά του γονιδίου της αρυλοσουλφατάσης Α στα ολιγοδενδροκύτταρα με σημαντική αποτελεσματικότητα.
Πειραματικό πρότυπο της νόσου
Οι Hess et al.1996 ανέπτυξαν πειραματικό πρότυπο της νόσου σε μύες που στερήθηκαν το γονίδιο για την κωδικοποίηση της αρυλοσουλφατάσης Α. Οι μύες αυτοί εμφάνισαν συγκέντρωση σουλφατιδίων στον εγκέφαλο και άλλους ιστούς, παρουσίασαν ευρεία απομυελίνωση, καθώς και τα υπόλοιπα φαινόμενα που χαρακτηρίζουν τη μεταχρωματική λευκοδυστροφία του ανθρώπου.

Βιβλιογραφία-περαιτέρω μελέτη:

Le, Tao; Bhushan, Vikas; Hofmann, Jeffrey (2012). First Aid for the USMLE Step 1. McGraw-Hill. p. 117.

Poeppel P, Habetha M, Marcão A, Büssow H, Berna L, Gieselmann V (March 2005). “Missense mutations as a cause of metachromatic leukodystrophy, Degradation of arylsulfatase A in the endoplasmic reticulum”. FEBS J. 272 (5): 1179–88. doi:10.1111/j.1742-4658.2005.04553.x. PMID 15720392.

Fluharty, Arvan. “Arylsulfatase A Deficiency: Metachromatic Leukodystrophy, ARSA Deficiency”. GeneReviews, 2006

Kishimoto Y, Hiraiwa M, O’Brien JS. Saposins: structure, function, distribution, and molecular genetics. J Lipid Res. 1992 Sep;33(9):1255-67. PMID 1402395.

Blomqvist, M.; Gieselmann, V.; Månsson, J. E. (2011). “Accumulation of lysosulfatide in the brain of arylsulfatase A-deficient mice”. Lipids in Health and Disease 10 (1): 28. doi:10.1186/1476-511X-10-28. PMC 3041674. PMID 21299873.

Hohenschutz, C; Eich P; Friedl W; Waheed A; Conzelmann E; Propping P. (April 1989). “Pseudodeficiency of arylsulfatase A”. Human Genetics 82 (1): 45–8. doi:10.1007/bf00288270. PMID 2565866.

Herz, Barbara; Bach, G. (1984). “Arylsulfatase A in pseudodeficiency”. Human Genetics 66: 147–150. doi:10.1007/BF00286589.

Metachromatic leukodystrophy at Genetics Home Reference. Reviewed September 2007
MLD Registry http://www.MLDregistry.org

Biffi A, Lucchini G, Rovelli A, Sessa M (October 2008). “Metachromatic leukodystrophy: an overview of current and prospective treatments”. Bone Marrow Transplant. 42 Suppl 2: S2–6. doi:10.1038/bmt.2008.275. PMID 18978739.

Biffi, A.; Montini, E.; Lorioli, L.; Cesani, M.; Fumagalli, F.; Plati, T.; Baldoli, C.; Martino, S.; Calabria, A.; Canale, S.; Benedicenti, F.; Vallanti, G.; Biasco, L.; Leo, S.; Kabbara, N.; Zanetti, G.; Rizzo, W. B.; Mehta, N. A. L.; Cicalese, M. P.; Casiraghi, M.; Boelens, J. J.; Del Carro, U.; Dow, D. J.; Schmidt, M.; Assanelli, A.; Neduva, V.; Di Serio, C.; Stupka, E.; Gardner, J.; Von Kalle, C. (2013). “Lentiviral Hematopoietic Stem Cell Gene Therapy Benefits Metachromatic Leukodystrophy”. Science 341 (6148): 1233158. doi:10.1126/science.1233158. PMID 23845948.

Inclusion criteria, Therapy Description & Contact information
“GSK Product Pipeline”. GSK. March 2014. Retrieved 29 June 2014.
http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01510028

Shire. “March 2015 Quarterly Report” (PDF). Shire Corporate Site. Retrieved 20 May 2015.

EU/3/10/813 European Commission orphan designation EU/3/10/813 issued 26-November-2010

FDA/OOPD issued 27-February-2008

Was this article helpful?

Related Articles