Επινεφριδική Λευκοδυστροφία ICD-10 E 71.3

ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΚΗ ΛΕΥΚΟΔΥΣΤΡΟΦΙΑ
Νόσος των Siemerling- Creutzfeld
Μελανοδερμική λευκοδυστροφία
Χαλκόχρους νόσος του Schilder
Επινεφριδική μυελονεφροπάθεια
Νόσος του Addison με εγκεφαλική σκλήρυνση
Νόσος του Schaumburg
Η επινεφριδική λευκοδυστροφία είναι φυλοσύνδετος κληρονομική νόσος. Κληρονομείται από τη μητέρα προς τα άρρενα τέκνα της. Οφείλεται σε μεταλλακτική έκφραση γονιδίου: φέρεται ως ABCD1, εντοπίζεται στο χ χρωμόσωμα Xq28. Από το γονίδιο αυτό κωδικοποιείται μια μεμβρανική πρωτεΐνη των υπεροξυσωματίων που συμβάλλει στο μεταβολισμό των μακράς αλύσου αλειφατικών οξέων. Το περίγραμμα της νόσου συνίσταται σε
• Ευρείες απομυελινωτικές αλλοιώσεις στον εγκέφαλο με διατήρηση των δίκην Υ ινών
• Απομυελινωτικές αλλοιώσεις στο νωτιαίο μυελό
• Επινεφριδική ανεπάρκεια
• Συσσώρευση μακράς αλύσου αλειφατικών οξέων στο αίμα.
Στα πλαίσια των κλινικών εκδηλώσεων περιλαμβάνονται
• Υπερκινητικότητα,
• Άνοια
• Διαταραχή της οπτικής και ακουστικής αντίληψης
• Διαταραχή της βουλητικής κινητικότητας
• Παρεγκεφαλιδική αταξία
• Επιληπτικές κρίσεις
• Επινεφριδική ανεπάρκεια
Στους ενήλικες η νόσος εκδηλώνεται με τη μορφή επινεφριδικής μυελονευροπάθειας
ΔΙΑΓΝΩΣΗ
Η διάγνωση της νόσου γίνεται με προγεννητικό έλεγχο
ΘΕΡΑΠΕΙΑ
Με τη χορήγηση κατάλληλης δίαιτας, χορήγηση λοβοστατίνης ή φαινυλβουτυρικού οξέος και κυρίως με μεταμόσχευση προγονικών κυττάρων από το μυελό των οστών ή τον ομφάλιο λώρο.

Ιστορική αναδρομή
Πρώτη περιγραφή της νόσου από τον Haberfeld και Spieler (1910). Με βάση νεκροτομικά ευρήματα ονομάστηκε από τον Siemerling και Creutzfeld (1923): «χαλκόχρους νόσος και σκληρυντική εγκέφαλο- μυελίτιδα». Οι Adams και Kubic (1952) την έθεσαν στα πλαίσια της πολλάπλής σκλήρυνσης παρά τις κλινικές διαφορές σε σχέση με αυτήν. Το 1973 οι Schauburg και Powers παρατήρησαν στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο λιπιδικά έγκλειστα πεταλιώδους υφής στα κύτταρα του φλοιού των επινεφριδίων. Το 1976 οι Schaumburg και Iragashi απέδειξαν ότι τα πεταλιώδη σωμάτια αποτελούνται από χοληστερόλη εστεροποιημένη με μακράς αλύσου αλειφατικά κεκορεσμένα λιπαρά οξέα (very long chain fatty acids VLCFA). Περιέγραψαν ακόμη τη συγκέντρωση των μακράς αλύσου αλειφατικών οξέων και ιδίως του εξακοσανοϊκού οξέος (C :26) στη λευκή ουσία του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος. Η εντόπιση του υπεύθυνου γονιδίου στην τελική μοίρα του x χρωμοσώματος έγινε το 1981 από τον Migeon. To 1977 οι Griffith et al ανέφεραν την περιγραφή της επινεφριδικής μυελονευροπάθειας σε συνδυασμό προς υπογοναδισμό στην ενήλικη μορφή της επινεφριδικής λευκοδυστροφίας που συνδέεται με το x χρωμόσωμα.

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΚΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ
Η νόσος είναι φυλοσύνδετη, συνδέεται με το x χρωμόσωμα. Εμφανίζεται σε άρρενα τέκνα, ενώ φορείς του υπεύθυνου γονιδίου είναι οι μητέρες. Η νόσος δεν είναι ιδιαίτερα σπάνια. Ελάχιστη συχνότητα ομοζυγωτών :ετεροζυγωτών είναι 1: 16800. Η συχνότητα νέων μεταλλάξεων υπολογίζεται στο 5% των προστιθέμενων αρρένων και σε 1,7% του συνόλου των ημιζυγωτών. Δεν υπάρχει ιδιαίτερη εθνική ή φυλετική κατανομή, παρόλα αυτά δεν εμφανίζει την ίδια συχνότητα παγκοσμίως. Στις ΗΠΑ παρατηρείται στο 1: 41000 αρρένων ημιζυγωτών και φορείς είναι 1:16800 στα θήλεα άτομα. Συνολική συχνότητα της νόσου στις ΗΠΑ είναι 1,1 περιπτώσεις / 100000 γεννήσεις. Στην Αυστραλία η συχνότητα της νόσου υπολογίζεται στις 1,6 περιπτώσεις / 100000 γεννήσεις, ενώ στην Ολλανδία σε 1 περίπτωση / 200000 γεννήσεις.
Η μέση ηλικία έναρξης της νόσου είναι η ηλικία των επτά ετών, και η μικρότερη ηλικία που εμφανίστηκε είναι αυτή των 2 ετών.

ΑΙΤΙΟΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ
Η νόσος είναι κληρονομική, οφείλεται σε μεταλλακτική έκφραση του ALD γονιδίου που εντοπίζεται στο x χρωμόσωμα στη θέση Xq28, περιλαμβάνει 10 εξόνια και καταλαμβάνει χώρο s1nb. Από αυτό το γονίδιο κωδικοποιείται μια μεμβρανική ρπωτεΐνη των υπεροξυσωματίων που χαρακτηρίζεται ALDP ή ABCD1. Αποτελεί μέλος των πρωτεϊνών ABC που συνδέονται με την 5- τριφωσφορική αδενοσίνη και μεταφέρουν ουσιώδη αριθμό παραγόντων διαμέσου των εξωτερικών και εσωτερικών μεμβρανών του κυττάρου. Η πρωτεΐνη αυτή βρίσκεται κυρίως στα ολιγοδενδροκύτταρα και τα αστροκύτταρα και φαίνεται να διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στη μεταφορά των μακράς αλύσου αλειφατικών αμινοξέων στα υπεροξυσωμάτια.
Υπάρχει αλληλεπίδραση αυτής της πρωτεΐνης και της συνθετάσης των μακράς αλύσου αλειφατικών οξέων. Μέχρι σήμερα έχουν περιγραφεί πάνω από 200 μεταλλάξεις των μορφών της ABCD1 πρωτεΐνης που είναι υπεύθυνες για τις περιπτώσεις της νόσου. Η ανεπάρκεια του υπεροξυσωματικού ενζύμου που συνδέει το συνένζυμο Α με τα μακράς αλύσου αλειφατικά οξέα δηλαδή της λιγνοσερουλικής- CoA συνθετάσης οδηγεί στη συγκέντρωση μακράς αλύσου αλειφατικών οξέων στις δεξαμενές του λείου ενδοπλασματικού δικτύου τόσο των νευρικών κυττάρων όσο και των κυττάρων από άλλους ιστούς. Αυτό οδηγεί στην ανεπάρκεια της λειτουργικότητάς τους και αποκτά ιδιαίτερη βαρύτητα για τους νευρώνες και τα ολιγοδενδροκύτταρα. Τα μακράς αλύσου αλειφατικά οξέα ενσωματώνονται στον εγκέφαλο των πασχόντων από επινεφριδική λευκοδυστροφία με σφιγγομυελίνες, φωσφατιδυλχολίνες, σφιγγολιπίδια, εστέρες χοληστερόλης, γεγονός που διαταράσσει τη λειτουργικότητα και τη δομική ακεραιότητα του ελύτρου της μυελίνης και των άλλων μεμβρανικών συστημάτων. Άλλο γονίδιο συγγενές προς το ABCD1 χαρακτηρίζεται ως ABCD2 . Βρίσκεται στο 12 χρωμόσωμα στη θέση 12q11, συνδέεται με την κωδικοποίηση της ALDRP πρωτεΐνης που είναι ομόλογη με την ALDP πρωτεΐνη που βρίσκεται μέσα στα νευρικά κύτταρα. στους πάσχοντες και στους φορείς της νόσου υφίστανται μεταλλακτικές εκφράσεις των υπεύθυνων γονιδίων. Έτσι, στο 15% των πασχόντων διαπιστώνεται διαγραφή αδενίνης- γουανίνης στα νουκλεοτίδια 1801-1802 του εξονίου 5. Η κλινική πολυμορφία με την οποία εμφανίζεται η νόσος οφείλεται στην επίδραση τροποποιημένου γονιδίου ή σε εξωγενείς περιβαλλοντικούς παράγοντες.
Η επίδραση των μακράς αλύσου αλειφατικών οξέων στη δομή και λειτουργικότητα των μεμβρανών είναι αρνητική γιατί:
• αυτά είναι αδιάλυτα λόγω του μήκους της αλύσου τους.
• Διεισδύουν εντός των ημιδιαπερατών μεμβρανών
• Αυξάνουν την αιμοδυναμική τους αστάθεια
• Αποσταθεροποιούν τη διάταξη των φωσφολιπιδικών διπλοστοιβάδων
• Αυξάνουν τη μικρογλοιότητα των μεμβρανών
Με την παρουσία των μακράς αλύσου αλειφατικών οξέων διαταράσσονται «οι νησίδες της τακτικής ρευστής φάσης» που βρίσκονται στην εξωτερική επιφάνεια της κυτταρικής μεμβράνης και διαδραματίζουν ουσιώδη ρόλο στη μεταφορά σήματος στο κύτταρο, συμβάλλοντας έτσι στην αλληλεπίδραση μεταξύ λιποειδικών και πρωτεϊνικών συστημάτων.
Η αποσταθεροποίηση των μεμβρανών και ιδίως της μυελίνης οδηγεί στην κατάτμησή της, με αποτέλεσμα την ενεργοποίηση των μικρογλοιακών κυττάρων καθώς και αιματογενών μακροφάγων που με τη λειτουργία της φαγοκυττάρωσης ενσωματώνουν στο περικάρυο τα μακράς αλύσου αλειφατικά οξέα που συνεχώς ανακυκλώνονται μέσα στο ΚΝΣ, αυξάνουν το ποσό των μακράς αλύσου αλειφατικών οξέων και επιδεινώνουν την προσπάθεια αναδόμησης του ελύτρου της μυελίνης.
Η κατάτμηση της μυελίνης ενεργοποιεί συγχρόνως αυτοανοσοβιολογικού τύπου αντιδράσεις και η όλη διεργασία προσλαμβάνει το χαρακτήρα χρόνιας φλεγμονώδους αντίδρασης όπως συμβαίνει και με την πολλαπλή σκλήρυνση.

ΤΑ ΥΠΕΡΟΞΥΣΩΜΑΤΙΑ
Τα υπεροξυσωμάτια είναι ενδοκυτταρικό οργανύλλια που βρίσκονται σε όλα τα κύτταρα εκτός από τα ώριμα ερυθροκύτταρα. Η βιογένεση των υπεροξυσωματίων αρχίζει με τη σύνθεση των πρωτεϊνών τους που κωδικοποιούνται σε γονίδια που βρίσκονται στο πυρηνικό DNA και συντίθενται στα ελεύθερα ριβοσωμάτια του κυτταροδιαλυτού χώρου.
Το σχήμα τους είναι σφαιρικό διαμέτρου 0,5- 1,3 μ., περιβάλλονται από απλή μεμβράνη, αναγνωρίζονται από τα άλλα οργανύλλια με τη χρώση της καταλάσης. Είναι ιδιαίτερα άφθονα στα κύτταρα που συνδέονται με τον μεταβολισμό των λιποειδών όπως τα ολιγοδενδροκύτταρα. Στους νευρώνες παρατηρούνται σε επίταση κυρίως κατά τις δύο πρώτες εβδομάδες από τη γέννηση. Τα οργανύλια αυτά περιέχουν πάνω από 40 ένζυμα και περιλαμβάνουν
• Την β- οξείδωση των μακράς αλύσου αλειφατικών οξέων VLCFA (C >22)
• Την β- οξείδωση των μακράς αλέσου δικαρβοξυλικών οξέων (προϊόντα της ω- οξείδωσης)
• Την α- οξείδωση των διακλαδιζόμενων αλειφατικών οξέων ως είναι το φυτανικό οξύ
• Την αποδόμηση του πιπεκολικού οξέος
• Τη σύνθεση των πλασματογόνων
• Την αποσύνθεση της καταλάσης
• Τη βιοσύνθεση των ισοπρενοϊδών και μέσω αυτών της χοληστερόλης
• Την τροποποίησης του γλυκοξυλικού οξέος προς γλυκίνη και την άρση των τοξικών επιδράσεών του
Η ουσιώδης σημασία της συμβολής των υπεροξυσωματίων στη μεταβολική λειτουργία του κυττάρου διαφαίνεται στο σύνδρομο Zellweger όπου υπάρχει διαταραχή της σύνθεσής τους.

Νευροπαθολογικα ευρήματα
Κατά τη νεογνική ηλικία
Στη μορφή αυτή της λευκοδυστροφίας ο εγκεφαλικός φλοιός παρουσιάζει πολυμικρογυρία. Στη διατομή διαπιστώνεται ευρεία απομυελίνωση στα εγκεφαλικά ημισφαίρια, την παρεγκεφαλίδα, το μέσο εγκέφαλο και τη γέφυρα. Οι κοιλίες παρουσιάζουν άλλοτε άλλου βαθμού διεύρυνση που μπορεί να προσλάβει μεγάλες διαστάσεις στο οπτικό μικροσκόπιο. Παρατηρείται αστροκυτταρική υπερπλασία στις περιοχές απομυελίνωσης, περιαγγειακή διήθηση και συγκέντρωση λιποειδών εντός των μακροφάγων και μικρογλοιακών κυττάρων. Νευρωνική απώλεια κυρίως στην παρεγκεφαλίδα και ιδιαίτερα στα κύτταρα του Purkinje. Άλλες δομές όπως ο οπτικός θάλαμος, ο φλοιός και ο κάτω ελαϊκός πυρήνας παρουσιάζουν ελάττωση του κυτταρικού πληθυσμού.
Στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο παρατηρούνται πολυάριθμα έγκλειστα μεμβρανώδους χαρακτήρα εντός των νευρώνων, των μικρογλοιακών κυττάρων, των κυττάρων των γαγγλίων των κρανιακών νεύρων και των οπισθίων ριζών των νωτιαίων νεύρων. Τα έγκλειστα αυτά παριστάνουν συγκεντρώσεις μακράς αλύσου αλειφατικών οξέων εντός των δεξαμενών του λείου ενδοπλασματικού δικτύου κα των λυσοσωματίων.
Κατά τη βρεφική και νεανική ηλικία
Κατά τη βρεφική και νεανική μορφή της επινεφριδικής λευκομυελονευροπάθειας μακροσκοπικά διαπιστώνονται απομυελινωτικές εστίες στον εγκέφαλο κατά τόπους που με σειρά μείζονος σπουδαιότητας εντοπίζονται στον βρεγματικό, ινιακό, μετωπιαίο λοβό, μεσολόβιο, ψαλίδα, παρεγκεφαλίδα, πλάγια και οπίσθια δεμάτια του νωτιαίου μυελού
Οπτικό μικροσκόπιο
Διάχυτη κατανομή απομυελίνωσης με διατήρηση των δίκην Υ ινών με τις οποίες συνδέονται οι παρακείμενες έλικες μεταξύ τους. Παράλληλα διαπιστώνεται προσπάθεια επαναμυελίνωσης στο ημιωοειδές κέντρο και την παρεγκεφαλίδα. Περιαγγειακή διήθηση με αιματογενή μακροφάγα και λεμφοκύτταρα. Παρατηρείται συγκέντρωση λιποειδών εντός των μακροφάγων, υπερπλασία των αστροκυττάρων και των μικρογλοιακών κυττάρων.
Νευρωνική απώλεια και ελάττωση του πληθυσμού των ολιγοδενδροκυττάρων παρατηρείται κυρίως στην παρεγκεφαλίδα- κύτταρα Purkinje. Παρατηρείται επίσης ελάττωση των γαγγλιακών κυττάρων του αμφιβληστροειδούς.
Ηλεκτρονικό μικροσκόπιο
Στις περιοχές απομυελίνωσης πολυάριθμα έγκλειστα εντός των μακροφάγων μεμβρανώδους χαρακτήρα με βελονοειδή ζεύγη πάχους 3-6 nm άλλοτε άλλου μήκους. Ανάλογα έγκλειστα και εντός μικρογλοιακών κυττάρων, αστροκυττάρων, ολιγοδενδροκυττάρων και κυττάρων του Schwann.
Τα επινεφρίδια και άλλοι αδένες
Τα επινεφρίδια διατηρούν τη φυσιολογική κυτταροαρχιτεκτονική τους και είναι πολλές φορές ατροφικά.
Ιστολογικές αλοιώσεις: Παρατηρούνται στη στηλιδωτή, δικτυωτή ζώνη του φλοιού. Η μυελώδης ουσία και η σπειροειδής ζώνη προσβάλλονται ελάχιστα. Βασικό εύρημα: τα σφαιροειδή κύτταρα φέρουν γραμμώσεις και έγκλειστα. Παρουσιάζουν το φαινόμενο της διπλής διάθλασης του φωτός και έχουν παθογνωμονική βαρύτητα.
Ηλεκτρονικό μικροσκόπιο
Τα πεταλιώδη σωμάτια αποτελούνται από δύο επιμέρους πετάλια πάχους 25mm διαχωρίζονται από διαυγαστική ζώνη πάχους 1-7nm. Πεταλιώδη σωμάτια βρίσκονται επίσης και στα κύτταρα Leydig. Η δυσλειτουργία τους συνδέεται με ατροφία των όρχεων και υπογοναδισμό σε πάσχοντες από τη νόσο.
Κατά την ενήλικη μορφή επινεφριδικής λευκομυελονευροπάθειες
Μακροσκοπικά: καμία ουσιώδη αλλοίωση (όπως ύπαρξη απομυελινωτικών εστιών στον εγκέφαλο). Νωτιαίος Μυελός: αλλοίωση της χροιάς των πλάγιων δεματίων.
Πεταλιώδη σωμάτια παρατηρούνται στα κύτταρα του Schwann, τα μακροφάγα, εντός του ενδονευρίου.
Βιοψία του περονιαίου νεύρου. Τα πεταλιώδη σωμάτια στα κύτταρα του Schwann δε συμπίπτουν με απομυελινωτικές βλάβες του νεύρου ή με αξονική εκφύλιση.

Κλινικές εκδηλώσεις
Η νόσος παρατηρείται κυρίως στην παιδική ηλικία. Αναφέρεται ως με διαφορετική κλινική μορφή και στους ενήλικες. Χαρακτηρίζεται από μεγάλη φαινοτυπική πολυμορφία που αφορά:
• Την ηλικία έναρξης της νόσου
• Τη βαρύτητα της πορείας της
• Τον αριθμό των οργάνων που προσβάλλονται κατ’ αυτήν

Υπάρχουν 6 φαινοτυπικές μορφές για τους άρρενες και 2 μορφές για τα θήλεα άτομα.
Εγκεφαλική επινεφριδική λευκοδυστροφία παιδικής ηλικίας.
Είναι η συνηθέστερη μορφή της νόσου (31-48%) των περιπτώσεων. Η έναρξη της νόσου κυρίως μεταξύ του 3ου και 10ου έτους της ζωής. Χαρακτηρίζεται από προϊούσα απομυελίνωση της λευκής ουσίας του εγκεφάλου. Η νόσος εμφανίζεται σε ασθενείς που ενώ ήταν υγιείς κατά τη γέννηση στη συνέχεια μετά το 3ο έτος της ζωής άρχισαν να εκδηλώνουν διαταραχές της συμπεριφοράς όπως:
• Συναισθηματική αστάθεια, απροσεξία, υπερκινητικότητα, παρεγκεφαλιδική δυσλειτουργία, διαταραχές της μάθησης
Ακολουθούν διαταραχές οπτικής και ακουστικής αντίληψης καθώς και φαινόμενα κινητικής ασυνέργειας. Η κατάσταση επιδεινώνεται όταν επιπροστίθενται διαταραχές στην κινητικότητα όπως:
• Σπαστική παραπάρεση ή τετραπάρεση, προϊούσα δυσφαγία, δυσαρθρία, διαταραχή επινεφριδικής λειτουργίας.
Επιληπτικές κρίσεις εμφανίζονται στο 33% των περιπτώσεων και συν τω χρόνω επιβαρύνονται οι νοητικές λειτουργίες των πασχόντων. Οι ασθενείς μεταπίπτουν στη φυτική κατάσταση συνήθως μετά από 1-3 έτη από την έναρξη των νευρολογικών φαινομένων χωρίς όμως να αποκλείεται και ο βραδύτερος ρυθμός επιδείνωσης.
Εφηβική εγκεφαλική επινεφριδική λευκοδυστροφία
Εμφανίζει τα ίδια κλινικά χαρακτηριστικά με την προηγούμενη μορφή. Αρχίζει τη δεύτερη δεκαετία της ζωής. Έχει βραδύτερη και ηπιότερη πορεία σε σχέση με την παιδική μορφή.
Εγκεφαλική επινεφριδική λευκοδυστροφία του ενήλικα
Εμφανίζεται την Τρίτη δεκαετία της ζωής. Εκδηλώνεται με διαταραχές συμπεριφοράς και φαινόμενα από την ψυχική σφαίρα. Επιπροστίθενται διαταραχές παρεγκεφαλιδικής λειτουργίας, σπαστικότητα, διαταραχές οπτικής και ακουστικής αντίληψης, άνοια και ήπια αλλά σταδιακή πορεία των πασχόντων προς την φυτική κατάσταση.
Επινεφριδική μυελονευροπάθεια
Εμφανίζεται στο τέλος της τρίτης δεκαετίας της ζωής με φαινόμενα από το νωτιαίο μυελό, τα περιφερικά νεύρα και τα επινεφρίδια. Οι ασθενείς αναπτύσσουν σταδιακά σπαστική παραπάρεση, ελάττωση της παλλαισθησίας, διαταραχές αισθητικότητας ιδίως στα περιφερικά τμήματα των άκρων και δυσλειτουργία των σφιγκτήρων.
Το 46% των περιπτώσεων εκδηλώνονται αρχικά με τη μορφή της μυελοπάθειας και στη συνέχεια εξελίσσονται προς την κατεύθυνση της εγκεφαλικής βλάβης και αναπτύσσουν άνοια, παρεγκεφαλιδική αταξία, διαταραχές της αισθητικό- αισθητηριακής αντίληψης, ενώ σε ποσοστό 54% παραμένουν με την αμιγή έκφραση της μυελονευροπάθειας. Από τους ενήλικες ασθενείς το 20% δεν παρουσιάζουν έκδηλα κλινικά φαινόμενα αλλά εμφανίζουν επινεφριδική ανεπάρκεια.
Ελαιογεφυροπαρεγκεφαλιδική επινεφριδική λευκοδυστροφία
Εκδηλώνεται κυρίως κατά την εφηβική ηλικία και την ηλικία της ωρίμανσης με αταξία του κορμού και των άκρων, σπαστικότητα, παρεγκεφαλιδική δυσλειτουργία, νυσταγμό, παρεγκεφαλιδική δυσαρθρία, τρόμο της κεφαλής και κινητική ασυνέργεια.
Νόσος του Addison
Χαρακτηρίζεται από πρωτοπαθή επινεφριδική ανεπάρκεια χωρίς εμφανή νευρολογικά φαινόμενα. Εκδηλώνεται κυρίως στο τέλος της 1ης δεκαετίας της ζωής.
Ασυμπτωματικές μορφές
Η μορφή αυτή εκδηλώνεται χωρίς νευρολογικά φαινόμενα και χωρίς κλινικές εκδηλώσεις από τα επινεφρίδια. Αναφέρεται κυρίως της κώμης της κεφαλής (λέπτυνση και ευθραυστότητα των τριχών).
Θήλεις ετεροζυγώτες
Η νόσος που εκδηλώνεται στα θήλεα άτομα αρχίζει σε μεγαλύτερη ηλικία, έχει ηπιότερη κλινική φαινομενολογία και βραδύτερη πορεία. Οι γυναίκες που είναι ετεροζυγώτες εμφανίζουν κατά κανόνα βραδέως αυξημένα εν τω βάθει αντανακλαστικά και αισθητικές διαταραχές που αναφέρονται κυρίως στην παλλαισθησία κατά τα περιφερικά τμήματα των κάτω άκρων και ενδεχομένως φαινόμενα από τους σφιγκτήρες.
Η επινεφριδική δυσλειτουργία είναι εξαιρετικά σπάνια. Η όλη πορεία της νόσου είναι ήπια και ο βαθμός της λειτουργικής έκπτωσης είναι στις περισσότερες περιπτώσεις μικρός.

ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ
Προγεννητική διάγνωση
Η διάγνωση της νόσου καθίσταται εφικτή με την εκτίμηση της συγκέντρωσης των μακράς αλύσου αλειφατικών αοξέων σε καλλιέργεια αμνιακών κυττάρων ή κύτταρα που προέρχονται από χορειακές λάχνες.
Νευροχημική προσέγγιση
Με την εκτίμηση των επιπέδων των μακράς αλύσου αλειφατικών οξέων στο αίμα των πασχόντων σε ποσοστό 80% των περιπτώσεων. Για τον προσδιορισμό των μακράς αλύσου αλειφατικών οξέων στο πλάσμα χρησιμοποιούνται κυρίως η τριχοειδική αέρος- υγρή χρωματογραφία και η σταθερά ισοτοπική διάλυση.
Από τα αλειφατικά οξέα, αυξημένα είναι τα :
• Εξακοσανοϊκό οξύ (C 26:0)
• Πεντακοσανοϊκό οξύ (C 25:0)
• Τετρακοσανοϊκό οξύ (C 24:0)
Που ανιχνεύονται στον ορό των πασχόντων σε αναλογία 100% στους άρρενες και 85% σε γυναίκες φορείς.
Τα παραπάνω αλειφατικά οξέα ανιχνεύονται αυξημένα σε ινοβλάστες και σε καλλιέργεια ινοβλαστών in vitro.
Γενετική διαγνωστική προσέγγιση
Η γενετική διαγνωστική προσέγγιση έχει ιδιαίτερη σημασία στην προγεννητική διάγνωση και για την ανίχνευση μεταλλάξεων στους ημιζυγώτες που έχουν οριακά φυσιολογικά επίπεδα (C 26:0) στο πλάσμα και την ανίχνευση φορέων που παρουσιάζουν παθολογικά αυξημένα επίπεδα μακράς αλύσου αλειφατικά οξέα. Η επικρατέστερη μέθοδος παράλληλα προς την PCR είναι η ανάλυση του πολυμορφισμού μονοκλώνου διαμόρφωσης (SSCP) θραυσμάτων DNA.

ΝΕΥΡΟΑΠΕΙΚΟΝΙΣΤΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ
Με τη μαγνητική τομογραφία διαπιστώνονται περιοχές απομυελίνωσης στην οπίσθια βρεγματική και ινιακή χώρα, ενώ στο 12% των περιπτώσεων οι αρχικές απομυελινωτικές εστίες παρατηρούνται στη μετωπιαία χώρα. Απομυελινωτικές εστίες παρατηρούνται στο μεσολόβιο, τη φλοιονωτιαία οδό και τους έξω λημνίσκους.
Με τη μαγνητική φασματοσκοπική ανάλυση διαπιστώνεται :
• Αύξηση της χολίνης
• Ελάττωση του Ν- ακέτυλο- ασπαρτικού οξέος
Τα ευρήματα της φασματοσκοπικής ανάλυσης προηγούνται των απεικονιστικών ευρημάτων της μαγνητικής τομογραφίας.

ΕΝΔΟΚΡΙΝΟΛΟΓΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ
Ο ενδοκρινικός έλεγχος των πασχόντων αποδεικνύει:
• Υψηλα επίπεδα φλοιοτρόπου ορμόνης (ACTH) και
• Χαμηλά επίπεδα ορμονών του φλοιού των επινεφριδίων που δεν αυξάνονται με την εξωγενή χορήγηση φλοιοτρόπου ορμόνης.

ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ
Για την παιδική εγκεφαλική μορφή διαφρική διάγνωση από άλλες μορφές λευκοδυστροφίας όπως η μεταχρωματική λευκοδυστροφία, η λευκοδυστροφία των σφαιροειδών κυττάρων και η νόσος του Krabbe πρέπει να γίνει, όπως επίσης και από εγκεφαλίτιδα, υποξία, σκληρυντικές πανεγκεφαλίτιδες, χωροκατακτητικές εξεργασίες του εγκεφάλου, νόσο του Addison και την παιδική μορφή πολλαπλής σκλήρυνσης.
Ιδιαίτερο ενδιαφέρον έχει η διαφορική διάγνωση από το Allgrove που περιλαμβάνει αχαλασία, ανεπάρκεια έκκρισηςδακρύων, διαταραχές του αυτονόμου νευρικού συσττήματος, επινεφριδική ανεπάρκεια και σύνδρομο ελλειμματικής προσοχής. Επίσης το σύνδρομο CADDS που περιλαμβάνει υποτονία, χολόσταση, διαταραχές ανάπτυξης και αυξημένα επίπεδα μακράς αλύσου αλειφατικών οξέων στο πλάσμα.
Η επινεφριδική μυελονευροπάθεια του ενήλικα θα πρέπει να διακριθεί από άλλες παθήσεις όπως η πολλαπλή σκλήρυνση, η πλάγια μυατροφική σκλήρυνση, η προϊούσα σπαστική παραπάρεση, διάφορες χωροκατακτητικές εξεργασίες στον Ν.Μ, η αυχενική σπονδύλωση, η έλλειψη της βιταμίνης Β12 και φυλλικού οξέος, οι νωτιοπαρεγκεφαλιδικές εκφυλίσεις, η ελαιογεφυροπαρεγκεφαλιδική εκφύλιση, η νόσος του Alzheimer στις περιπτώσεις που εγκαθίσταται ταχέως άνοια, και τη νόσο του Addison.

ΠΡΟΓΝΩΣΗ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ
Η πρόγνωση της νόσου είναι βαρύτερη όσο νωρίτερα έχουμε την εκδήλωση των κλινικών φαινομένων. Τα νευροαπεικονιστικά φαινόμενα σε συνδυασμό με την ηλικία έναρξης της νόσου, την ταχύτητα εξέλιξης των κλινικών φαινομένων καθορίζουν το χρόνο επιβίωσης του πάσχοντα και το μέτρο της θεραπευτικής αντιμετώπισης.
Στους ενήλικες η πορεία της νόσου είναι λιγότερο τραγική κυρίως όταν δεν προσβάλλεται ο εγκέφαλος και τα φαινόμενα περιορίζονται κυρίως στο νωτιαίο μυελό και τα περιφερικά νεύρα.

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Μεταμόσχευση προγονικών κυττάρων από το μυελό των οστών ή τον ομφάλιο λώρο.
Η θεραπευτική αντιμετώπιση έχει ως σκοπό την παραγωγή της ALD πρωτεΐνης από τα προγονικά κύτταρα του μυελού των οστών ή του ομφάλιου λώρου. Η παραπάνω μεταμόσχευση υποκρύπτει κινδύνους λόγω της ανοσοκαταστολής ή της χορήγησης ακτινοβολίας μαζί με τη μεταμόσχευση και έτσι η θνησιμότητα ανέρχεται στο 40% των περιπτώσεων.

Διαιτητική αγωγή
Σκοπός είναι η αποφυγή τροφών που περιέχουν μακράς αλύσου αλειφατικά οξέα και η εκ παραλλήλου πρόσληψη ακόρεστων αλειφατικών οξέων ούτως ώστε να περιοριστεί και η ενδογενής σύνθεση μακράς αλύσου αλειφατικών οξέων. Τέτοια ακόρεστα οξέα που συνιστώνται είναι το ελαϊκό (C 18:1) και το ερουσικό οξύ (C 22:1). Το έλαιο του Lorenzo αποτελείται από τέσσερα μέρη ελαϊκού οξέος και ένα μέρος ερουσικού οξέος. Με τη χορήγησή του μπορούν να κατέλθουν τα επίπεδα του εξακοσανοϊκού οξέος μέσα σ’ ένα μήνα στα φυσιολογικά επίπεδα. Η χορήγηση ελαίου στα άρρενα τέκνα ηλικίας <6 ετών που δεν εμφανίζουν ακόμη νευρολογική συμπτωματολογία ή νευροαπεικονιστικά ευρήματα συμβάλλει ουσιαστικά στην αντιμετώπιση της νόσου.
*το ερουσικό οξύ είναι ω-9 μονοακόρεστο αλειφατικό οξύ, έχει 22 άτομα άνθρακα, ανταγωνίζετα τα κεκορεσμένα λιπαρά οξέα στο μικροσυστηματικό σύστημα επιμήκυνσης των αλειφατικών οξέων.

Φαρμακευτική αγωγή
Η χορήγηση λοβοστατίνης όσο και Ν- φαινύλ- βουτυρικού οξέος συμβάλλει στη ελάττωση των επιπέδων των μακράς αλύσου αλειφατικών οξέων στο αίμα των πασχόντων όσο και σε καλλιέργεια ινοβλαστών. Η λοβοστατίνη αυξάνει την έκφραση του ABCD2 κωδικού συστήματος με το οποίο αυξάνεται η ALD πρωτεΐνη της μεμβράνης των υπεροξυσωματίων. Το Ν- φαινύλ- βουτυρικό οξύ αυξάνει τη β- οξείδωση των αλειφατικών οξέων εντός των υπεροξυσωματίων όσο και εντός των μιτοχονδρίων.
Αντιμετώπιση επιληπτικών κρίσεων: αντιεπιληπτική αγωγή
Για τις επώδυνες μυϊκές συσπάσεις: χορηγείται μπακλοφαίνη
Για τη βελτίωση της σπαστικότητας: χορηγείται μπακλοφαίνη στο δοσολογικό σχήμα των 5mg X 2 ~25mg / 6 ώρες. Σε έντονη σπαστικότητα χορηγείται μπακλοφαίνη μέσω του ιππουριδικού σάκκου.
Σε επινεφριδική ανεπάρκεια: χορηγούνται γλυκοκορτικοειδή, αλατοκορτικοειδή per os που αυξάνονται σε λοιμώξεις, τραυματικές κακώσεις ή χειρουργικές επεμβάσεις.
* λοβοστατίνη: αναστολέας της HMG- CoA ρεδουκτάσης, αυξάνει τη β- οξείδωση των μακράς αλύσου αλειφατικών οξέων, ελαττώνει τη δράση της συνθετάσης του ΝΟ και την κινητοποίηση των μακροφάγων και των μικρογλοιακών κυττάρων εντός των δομών του ΚΝΣ. Επίσης αυξάνει τη δυνατότητα των ινοβλαστών να μεταβολίζουν τα μακράς αλύσου αλειφατικά οξέα.
Γονιδιακή θεραπεία
Μεταμόσχευση αρχέγονων πολυδύναμων αιμοποιητικών κυττάρων από τον ίδιο τον πάσχοντα στα οποία εισήχθη ex vivo το φυσιολογικό ABCD1 γονίδιο. Η χρησιμοποίηση φορέων που προέρχονται από την οικογένεια Lentivirus έχουν την ικανότητα να μεταβιβάσουν το γονίδιο σε μη διαιρούμενα κύτταρα βελτιώνοντας σημαντικά την αποτελεσματικότητα της μεθόδου.
Πειραματικό πρότυπο της επινεφριδικής λευκοδυστροφίας
Πειραματικό πρότυπο αναπτύχθηκε σε μύες υπό των Forss- Petter et al το 1977 με πρόκληση ανεπάρκειας της ALD πρωτεΐνης και κατ’ επέκταση διαταραχή του μεταβολισμού των μακράς αλύσου αλειφατικών οξέων. Οι μύες ανέπτυξαν κινητική δυσχέρεια, ευρείες απομυελινωτικές αλλοιώσεις στον εγκέφαλο και το νωτιαίο μυελό, σφαιροειδή διόγκωση των κυττάρων του επινεφριδικού φλοιού που περιέχουν βελονοειδείς συγκεντρώσεις αλειφατικών οξέων.

Βιβλιογραφία-περαιτέρω μελέτη:

James, William D.; Berger, Timothy G. (2006). Andrews’ Diseases of the Skin: clinical Dermatology. Saunders Elsevier. ISBN 0-7216-2921-0.
Siemerling E, Creutzfeldt HG (1923). “Bronzekrankheit und sklerosierende Encephalomyelitis”. Arch. Psychiat. Neurokrankh.68: 217–44. doi:10.1007/BF01835678.
O’Brien TJ, Gates PG, Byrne E (April 1996). “Symptomatic female heterozygotes for adrenoleukodystrophy: A report of two unrelated cases and review of the literature”. JournalofClinicalNeuroscience3 (2): 166–70. doi:10.1016/S0967-5868(96)90012-0. PMID 18638861.
“Adrenoleukodystrophy”. The New York Times. November 11, 2009.
Moser HW, Moser AB, Frayer KK et al. (October 1981). “Adrenoleukodystrophy: increased plasma content of saturated very long chain fatty acids”. Neurology31 (10): 1241–9. PMID 7202134.
Moser HW, Raymond GV, Dubey P (Dec 2005). “Adrenoleukodystrophy: new approaches to a neurodegenerative disease”. JAMA294 (24): 3131–4. doi:10.1001/jama.294.24.3131. PMID 16380594.
Berger, J.; Gartner, J. (2006). “X-linked adrenoleukodystrophy: Clinical, biochemical and pathogenetic aspects”. BiochimicaetBiophysicaActa (BBA) – Molecular Cell Research1763 (12): 1721. doi:10.1016/j.bbamcr.2006.07.010.
Mosser J, Douar AM, Sarde CO et al. (Feb 1993). “Putative X-linked adrenoleukodystrophy gene shares unexpected homology with ABC transporters”. Nature361 (6414): 726–30. doi:10.1038/361726a0. PMID 8441467.
Moser HW, Moser AB, Frayer KK et al. (Oct 1981). “Adrenoleukodystrophy: increased plasma content of saturated very long chain fatty acids”. Neurology31 (10): 1241–9. PMID 7202134.
Steinberg, S.; Dodt, G.; Raymond, G.; Braverman, N.; Moser, A.; Moser, H. (2006). “Peroxisome biogenesis disorders”. BiochimicaetBiophysicaActa (BBA) – Molecular Cell Research1763 (12): 1733. doi:10.1016/j.bbamcr.2006.09.010
GeneReviews: Peroxisome Biogenesis Disorders, Zellweger Syndrome Spectrum
Krause, C.; Rosewich, H.; Thanos, M.; Gärtner, J. (2006). “Identification of novel mutations inPEX2,PEX6,PEX10,PEX12, andPEX13in Zellweger spectrum patients”. HumanMutation27 (11): 1157. doi:10.1002/humu.9462.
Online ‘Mendelian Inheritance in Man’ (OMIM) ADRENOLEUKODYSTROPHY, AUTOSOMAL NEONATAL FORM -202370
Moser, HW; Raymond GV, Lu S-E, Muenz LR, Moser AB, Xu J, Jones RO, Loes DJ, Melhem ER, Dubey P, Bezman L, Brereton NH, Odone A (2005-07). “Follow-up of 89 asymptomatic patients with adrenoleukodystrophy treated with Lorenzo’s Oil”. ArchivesofNeurology62 (7): p. 1073–80. doi:10.1001/archneur.62.7.1073. PMID 16009761.
Moser HW, Moser AB, Hollandsworth K, Brereton NH, Raymond GV (Sep 2007). “”Lorenzo’s oil” therapy for X-linked adrenoleukodystrophy: rationale and current assessment of efficacy”. J. Mol. Neurosci.33 (1): 105–13. doi:10.1007/s12031-007-0041-4. PMID 17901554.
Online ‘Mendelian Inheritance in Man’ (OMIM) Adrenoleukodystrophy -300100
Peters C, Charnas LR, Tan Y, Ziegler RS, Shapiro EG, DeFor T, Grewal SS, Orchard PJ, Abel SL, Goldman AI, Ramsay NK, Dusenbery KE, Loes DJ, Lockman LA, Kato S, Aubourg PR, Moser HW, Krivit W (2004). “Cerebral X-linked adrenoleukodystrophy: the international hematopoietic cell transplantation experience from 1982 to 1999”. Blood104 (3): 881–8. doi:10.1182/blood-2003-10-3402. PMID 15073029.
Beam D, Poe MD, Provenzale JM, Szabolcs P, Martin PL, Prasad V, Parikh S, Driscoll T, Mukundan S, Kurtzberg J, Escolar ML (2007). “Outcomes of unrelated umbilical cord blood transplantation for X-linked adrenoleukodystrophy”. BiolBloodMarrowTransplant13 (6): 665–74. doi:10.1016/j.bbmt.2007.01.082. PMID 17531776.
Yamada T, Shinnoh N, Taniwaki T et al. (September 2000). “Lovastatin does not correct the accumulation of very long-chain fatty acids in tissues of adrenoleukodystrophy protein-deficient mice”. J. Inherit. Metab. Dis.23 (6): 607–14. doi:10.1023/A:1005634130286. PMID 11032335.
Pai GS, Khan M, Barbosa E, Key LL, Craver JR, Curé JK, Betros R, Singh I (April 2000). “Lovastatin therapy for X-linked adrenoleukodystrophy: clinical and biochemical observations on 12 patients”. MolecularGeneticsandMetabolism69 (4): 312–22. doi:10.1006/mgme.2000.2977. PMID 10870849.
Engelen M, Ofman R, Dijkgraaf MG et al. (January 2010). “Lovastatin in X-linked adrenoleukodystrophy”. The New England Journal of Medicine362 (3): 276–7. doi:10.1056/NEJMc0907735. PMID 20089986
Tolar J, Orchard PJ, Bjoraker KJ, Ziegler RS, Shapiro EG, Charnas L (Feb 2007). “N-acetyl-L-cysteine improves outcome of advanced cerebral adrenoleukodystrophy”. BoneMarrowTransplant39 (4): 211–5. doi:10.1038/sj.bmt.1705571. PMID 17290278
Rizzo WB, Watkins PA, Phillips MW, Cranin D, Campbell B, Avigan J (March 1986). “Adrenoleukodystrophy: oleic acid lowers fibroblast saturated C22-26 fatty acids”. Neurology36 (3): 357–61. PMID 3951702.
“NINDS Adrenoleukodystrophy Information Page”. National Institute of Neurological Disorders and Stroke. RetrievedMarch 18, 2009
Kaneshiro, Neil. “Adrenoleukodystrophy”.
http://www.clinicaltrials.gov/
“A Phase III Trial of Lorenzo’s Oil in Adrenomyeloneuropathy”
“Study of GlycerylTrierucate and glyceryltrioleate (Lorenzo’s Oil) therapy in male children with adrenoleukodystrophy”
“HSCT for High Risk Inherited Inborn Errors”
“NINDS Adrenoleukodyestrophy Information Pag”
“Gene Therapy Technique Slows Brain Disease ALD Featured In Movie ‘Lorenzo’s Oil'” at Science News site
“Hematopoietic Stem Cell Gene Therapy with a Lentiviral Vector in X-Linked Adrenoleukodystrophy” at Science Mag site
“About Lorenzo, his Parents, and Oumouri”. The Myelin Project.

Was this article helpful?

Related Articles