Νόσος της Canavan (ICD 10 – E75.2)

Η νόσος αυτή περιγράφηκε το 1931 από την Canavan ως διάχυτη περιαξονική εγκεφαλίτιδα του Schilder. Το 1949 οι Van- Bogaert- Bertrant περιέγραψαν τη νόσο σε τρία παιδιά Ιουδαϊκής καταγωγής χρησιμοποιώντας τον όρο «Ιδιωτεία μετά σπογγιώδους εκφύλισης των νευραξόνων». Το 1988 οι Matalon και συνεργάτες χαρακτήρισαν τη νόσο ως ενζυματική διαταραχή ενώ το 1993 οι Kaul και συνεργάτες αναγνώρσαν το υπεύθυνο γονίδιο.

Επιδημιολογικά στοιχεία

Η νόσος συχνή εν μέσω των Ιουδαίων Ashkenazi της Αν. Ευρώπης εμφανίζεται με συχνότητα 1/5000 γεννήσεις ενώ στον υπόλοιπο κόσμο είναι σπάνια χωρίς ιδιαίτερη εθνολογική κατανομή.

Αιτιοπαθογένεια

Η νόσος οφείλεται σε ανεπάρκεια του ενζύμου ασπαρτοακυλάση το οποίο υδρολύει το Ν- ακέτυλο-ασπαρτικό οξύ σε 1-ασπαρτικό οξύ. Συνέπεια της ανεπάρκειας του εν λόγω ενζύμου είναι η αύξηση των επιπέδων του Ν-ακετυλοασπαρτικου οξέος στον εγκέφαλο.

*το Ν- ακέτυλοασπαρτικό οξύ συντίθεται με τη δράση του ενζύμου L– ασπαρτικής Ν-ακετυλοτρανσφεράσης (Tallan 1956). Η υψηλότερη συγκέντρωσή του παρατηρείται στο φλοιό των εγκεφαλικών ημισφαιρίων ενώ η χαμηλότερη στον προμήκη. Ανιχνεύεται στα συναπτοσώματα και διαδραματίζει σημαντικό ρόλο ως νευροδιαβιβαστής στα φλοιϊκά νευρωνικά δίκτυα.

Φυσιολογικά επίπεδα στον εγκέφαλο των ανθρώπων δεν υπερβαίνουν τα 8 mm/gm εγκεφαλικής ουσίας. Το υπεύθυνο γονίδιο για την κωδικοποίησή του βρίσκεται στο βραχύ σκέλος του 17 χρωμοσώματος, ενώ νεότερες μελέτες ενοχοποιούν και το 12^ο χρωμόσωμα. Η συνηθέστερη μετάλλαξη στους μη Ιουδαϊκής καταγωγής πάσχοντες αναφέρεται στο κωδόνιο 30S και στους Ιουδαίους στο 28S.

Νευροπαθολογικές αλλοιώσεις

Μακροσκοπικά παρατηρείται μεγαλεγκεφαλία με φυσιολογική διαμόρφωση των αυλάκων και ελίκων ενώ η παρεγκεφαλίδα είναι ατροφική. Στη διατομή παρατηρείται πεταλιώδης διάταξη του φλοιού των εγκεφαλικών ημισφαιρίων και σπογγιώδης όψη της λευκής ουσίας που είναι εμφανέστερη στον ινιακό λοβό.

Στο οπτικό μικροσκόπιο παρατηρείται ευρεία απομυελίνωση σε σημείο που η λευκή ουσία εμφανίζεται σπογγιώδης ενώ οι δίκην Υ ίνες διατηρούνται. Τα κυστεοειδή μορφώματα (ημιωοειδές κέντρο) διαχωρίζονται από λευκά διαφράγματα που χρωματίζονται με τις χρωστικές της μυελίνης. Υπάρχει επίσης αξονική εκφύλιση που οδηγεί σε οιδηματώδεις νευράξονες τόσο στα εγκεφαλικά ημισφαίρια, όσο και στην παρεγκεφαλίδα.

Ο αμφιβληστροειδής παρουσιάζει απώλεια των γαγγλιακών κυττάρων ενώ το οπτικό νεύρο κενοτοπιώδη εκφύλιση της μυελίνης με σαφή ελάττωση των νευραξόνων.

Ηλεκτρονικό μικροσκόπιο

Παρατηρείται οιδηματώδης διεύρυνση των δενδριτών, των νευραξόνων, των αστροκυτταρικών προσεκβολών, καθώς και οίδημα με αλλοιώσεις των μιτοχονδριακών ακρολοφιών στα μιτοχόνδρια των νευρώνων.

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ

Η νόσος της Canavan εμφανίζει μακροκεφαλία, εκσεσημασμένη υποτονία ήδη από τον 3^ο μήνα  μετά τη γέννηση, διαταραχή της όρασης λόγω ατροφίας του οπτικού νεύρου, και αναστολή της ψυχοκινητικής ανάπτυξης του βρέφους και της ωρίμανσης αυτού.

Στην πορεία της νόσου επιπροστίθενται επιληπτικές κρίσεις, χοριοαθετωσικές κινήσεις, νυσταγμός, διαταραχές του ύπνου, διαταραχές κατάποσης και αναπνοής ενώ σταδιακά αυξάνεται ο μυϊκός τόνος.

Η επιβίωση των πασχόντων σπανίως υπερβαίνει την 1^η δεκαετία της ζωής παρά το γεγονός ότι αναφέρθηκαν περιπτώσεις που επιβίωσαν έως την 3^η δεκαετία.

Οι Atachi και συνεργάτες κατέταξαν τη νόσο σε τρεις μορφές:

• Συγγενής μορφή, από τη γέννηση ή λίγο χρόνο αργότερα
• Βρεφική μορφή, εκδηλώνεται μετά τον 6^ο μήνα της ζωής
• Παιδική ή νεανική μορφή (σπανιότατη), μετά το 5^ο έτος της ζωής

Διαγνωστική προσέγγιση

Η διάγνωση γίνεται εφικτή με την αξονική και μαγνητική τομογραφία όπου και οι δύο αποκαλύπτουν: διάχυτο ευρεία ακφύλιση της λευκής ουσίας. Ιδιαίτερη διαγνωστική αξία έχει η μαγνητική φασματοσκοπική ανάλυση NMR Spectroscopy με την οποία αποκαλύπτονται τα αυξημένα επίπεδα Ν- ακέτυλοασπαρτικού οξέος και ο αυξημένος λόγος Ν- ακετυλοασπαρτικού οξέος/ ClCr (κάθαρση κρεατινίνης). Εξέταση του ΕΝΥ αποκαλύπτει αύξηση των επιπέδων του Ν- ακετυλοασπαρτικού οξέος, ενώ υπάχει αύξηση της ουσίας και στο αίμα και τα ούρα του ασθενούς που φθάνει και το εξαπλάσιο των φυσιολογικών επιπέδων.

Επιβεβαίωση της διάγνωσης γίνεται με τη βιοψία του δέρματος, ενώ με την καλλιέργεια ινοβλαστών είναι δυνατή η μέτρηση των επιπέδων του ενζύμου ακέτυλοασπαρτάση η οποία πρακτικά δεν ανιχνεύεται στο αίμα. Η γενετική διερεύνηση της νόσου με την PCR συμβάλλει στην ανίχνευση των μεταλακτικών μορφών του υπεύθυνου γονιδίου.

ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ

• Νόσος του Schilder
• Νόσος του Alzheimer
• Tay- Sachs
• L-2 υδροξυγλουταρική οξεουρία
• Αυτοσωματικές οικογενείς μεγαλοκεφαλίες

ΠΡΟΛΗΨΗ

Προγεννητικός έλεγχος επιτρέπει την εκτίμηση των επιπέδων του Ν- ακέτυλο-ασπαρτικού οξέος στο αμνιακό υγρό και ανίχνευση με ανάλυση DNA των φορέων του υπεύθυνου γονιδίου.

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ

Δεν υπάρχει θεραπευτική αντιμετώπιση.

Συμπτωματική αντιμετώπιση είναι εφικτή όσον αφορά τις επιληπτικές κρίσεις, τον έλεγχο των αναπνευστικών λοιμώξεων και των λοιμώξεων του ουροποιητικού συστήματος καθώς και αποφυγή εισρόφησης κατά τη σίτιση των πασχόντων. Χορήγηση χλωριούχου λιθίου ελαττώνει τα επίπεδα του Ν- ακέτυλο-ασπαρτικού οξέος και βελτιώνει την νευρολογική συμπτωματολογία.

Η γονιδιακή θεραπεία αποτελεί σταθερό βήμα για την αντιμετώπιση της νόσου. Νευροχειρουργικά γίνεται ο ενοφθαλμισμός του γονιδίου που είναι υπεύθυνο για τη σύνθεση της ασπαρτο-ακυλάσης και επιτρέπει την εμφάνιση ελπίδας για το μέλλον των πασχόντων.

Πειραματικό πρότυπο της νόσου

Αναπτύχθηκε από τη Matalon και συνεργάτες σε μύες που στερούνταν του γονιδίου του υπεύθυνου για τη σύνθεση της ασπαρτο-ακυλάσης.

Βιβλιογραφία-περαιτέρω μελέτη:

Namboodiri, Am; Peethambaran, A; Mathew, R; Sambhu, Pa; Hershfield, J; Moffett, Jr; Madhavarao, Cn (June 2006). “Canavan disease and the role of N-acetylaspartate in myelin synthesis”. Molecular and cellular endocrinology 252 (1–2): 216–23. doi:10.1016/j.mce.2006.03.016. PMID 16647192.

Jump up ^ Online ‘Mendelian Inheritance in Man’ (OMIM) 271900

Jump up ^ Assadi, M.; Janson, C.; Wang, D. J.; Goldfarb, O.; Suri, N.; Bilaniuk, L.; Leone, P. (Jul 2010). “Lithium citrate reduces excessive intra-cerebral N-acetyl aspartate in Canavan disease”. European Journal of Paediatric Neurology 14 (4): 354–359. doi:10.1016/j.ejpn.2009.11.006. PMID 20034825.

^ Jump up to: a b Janson, Christopher; McPhee, Scott; Bilaniuk, Larissa; Haselgrove, John; Testaiuti, Mark; Freese, Andrew; Wang, Dah-Jyuu; Shera, David; Hurh, Peter; Rupin, Joan; Saslow, Elizabeth; Goldfarb, Olga; Goldberg, Michael; Larijani, Ghassem; Sharrar, William; Liouterman, Larisa; Camp, Angelique; Kolodny, Edwin; Samulski, Jude; Leone, Paola (20 July 2002). “Gene Therapy of Canavan Disease: AAV-2 Vector for Neurosurgical Delivery of Aspartoacylase Gene ( ) to the Human Brain”. Human Gene Therapy 13 (11): 1391–1412. doi:10.1089/104303402760128612. PMID 12162821.

Jump up ^ Leone, P.; Shera, D.; McPhee, S. W. J.; Francis, J. S.; Kolodny, E. H.; Bilaniuk, L. T.; Wang, D.-J.; Assadi, M.; Goldfarb, O.; Goldman, H. W.; Freese, A.; Young, D.; During, M. J.; Samulski, R. J.; Janson, C. G. (19 December 2012). “Long-Term Follow-Up After Gene Therapy for Canavan Disease”. Science Translational Medicine 4 (165): 165ra163–165ra163. doi:10.1126/scitranslmed.3003454. PMID 23253610.

Jump up ^ Mathew R, Arun P, Madhavarao CN, Moffett JR, Namboodiri MA (2010). “Metabolic acetate therapy improves phenotype in the tremor rat model of Canavan disease.”. J. J Inherit Metab Dis. 33 (3): 195–210. doi:10.1007/s10545-010-9100-z. PMC 2877317. PMID 20464498.

Jump up ^ “Our Story: The Search for a Cure”. Canavan Research Foundation. Retrieved Nov 22, 2010.

Jump up ^ Canavan MM (1931). “Schilder’s Encephalitis Periaxialis Diffusa. Report of a Case in a Child Aged Sixteen and One-Half Months”. Archives of Neurology and Psychiatry 25 (2): 299–308. doi:10.1001/archneurpsyc.1931.02230020085005.

Jump up ^ Matalon, R (1997). “Canavan disease: diagnosis and molecular analysis.”. Genetic testing 1 (1): 21–5. PMID 10464621.

Jump up ^ Colaianni, A; Chandrasekharan, S; Cook-Deegan, R (April 2010). “Impact of gene patents and licensing practices on access to genetic testing and carrier screening for Tay-Sachs and Canavan disease.”. Genetics in medicine : official journal of the American College of Medical Genetics 12 (4 Suppl): S5–S14. doi:10.1097/gim.0b013e3181d5a669. PMC 3042321. PMID 20393311.