Θεραπευτική αντιμετώπιση της επιληψίας

Η θεραπευτική προσέγγιση της επιληψίας διακρίνεται στην:
1. Χρήση αντιεπιληπτικών φαρμακευτικών παραγόντων
2. Την χειρουργική αντιμετώπιση
3. Την αποφυγή των παραγόντων που πυροδοτούν τις κρίσεις και
4. Την ρύθμιση της φυσικής και ψυχικής δραστηριότητας

Αντιεπιληπτικοί παράγοντες
Η χρήση αντιεπιληπτικών φαρμάκων είναι ιδιαίτερα σημαντική στην αντιμετώπιση της επιληψίας. Σε ένα ποσοστό 70% των ασθενών οι κρίσεις ελέγχονται με την φαρμακευτική αγωγή, ενώ σε ποσοστό 20-25% μειώνεται σημαντικά η συχνότητα των κρίσεων.
Βαλπροϊκό οξύ: το βαλπροϊκό οξύ αποτελεί ένα από τα σημαντικότερα αντιεπιληπτικά φάρμακα και χορηγείται από του στόματος ή ενδοφλεβίως. Είναι ιδιαίτερα αποτελεσματικό στις γενικευμένες τονικοκλονικές κρίσεις, τις εστιακές κρίσεις, τις αφαιρέσεις και τις μυοκλονικές κρίσεις. Χορηγείται σε δοσολογία 30-60mg/kg στα παιδιά και 1000-3000mg ημερησίως στους ενήλικες. Ο χρόνος ημίσειας ζωής του είναι 6-15 ώρες και τα θεραπευτικά επίπεδά του στο πλάσμα 50-100μg/ml. Μεταξύ των κυριοτέρων ανεπιθύμητων ενεργειών του είναι η ηπατοτοξικότητα, που εμφανίζεται κυρίως στα παιδιά ηλικίας κάτω των δύο ετών, η σημαντική αύξηση βάρους, το σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών και οι διαταραχές του καταμήνιου κύκλου στις γυναίκες και σπάνια η παγκρεατίτιδα.
Φαινυτοΐνη: η φαινυτοΐνη είναι ένα από τα παλαιότερα και αποτελεσματικότερα αντιεπιληπτικά φάρμακα. Χορηγείται από τους στόματος, ενδομυϊκά ή ενδοφλέβια σε δοσολογία 4-7mg/kg βάρους στα παιδιά και 300-400mg ημερησίως στους ενήλικες. Είναι ιδιαίτερα αποτελεσματική στις γενικευμένες τονικοκλονικές κρίσεις, τις εστιακές και τις μυοκλονικές κρίσεις, ενώ χορηγείται με καλή ανταπόκριση και στις αφαιρέσεις. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της είναι 12-36 ώρες και τα θεραπευτικά επίπεδα πλάσματος 10-20μg/ml. Οι κυριότερες ανεπιθύμητες ενέργειες της φαινυτοΐνης είναι οι διαταραχές του καρδιακού ρυθμού, η εμφάνισης εξανθήματος, πυρετού, λεμφαδενοπάθειας, εωσινοφιλίας και αρτηριίτιδας στα πλαίσια αντίδρασης υπερευαισθησίας, ενώ στα παιδιά προκαλεί υπερτροφία των ούλων. Η παρατεταμένη χορήγησή της έχει συνδεθεί με περιφερικές νευροπάθειες, ενώ έχει επίσης αναφερθεί διαταραχή του μεταβολισμού της βιταμίνης Κ και σπανίως χορειοαθέτωση. Η τοξίκωση από φαινυτοΐνη προκαλεί νυσταγμό, ίλιγγο, αταξία, διπλωπία και λήθαργο.
Καρβαμαζεπίνη: η καρβαμαζεπίνη χορηγείται σε δοσολογία 20-30mg/kg βάρους στα παιδιά και 600-1200mg ημερησίως στους ενήλικες και είναι ιδιαίτερα αποτελεσματική στις αφαιρέσεις και τις γενικευμένες τονικοκλονικές κρίσεις. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της είναι 14-25 ώρες και τα θεραπευτικά επίπεδα στο πλάσμα 4-12 μg/ml. Οι ανεπιθύμητες ενέργειές της είναι κοινές με αυτές τις φαινυτοΐνης, λιγότερο σοβαρές ωστόσο, ενώ μπορεί να προκαλέσει ήπια λευκοπενία, ή πανκυτταροπενία και υπονατριαιμία μέσω απρόσφορης έκκρισης αντιδιουρητικής ορμόνης
Οξκαρβαζεπίνη: η οξκαρβαζεπίνη είναι ανάλογο της καρβαμαζεπίνης με λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες από αυτή, που περιορίζονται κατά κύριο λόγο στην υπονατριαιμία. Χορηγείται σε δοσολογία 10-40mg/kg βάρους στα παιδιά και 900-2400mg ημερησίως στους ενήλικες. Είναι αποτελεσματική στις εστιακές κρίσεις και έχει χρόνο ημίσειας ζωής 1-5 ώρες.
Φαινοβαρβιτάλη: η φαινοβαρβιτάλη είναι αποτελεσματική στις γενικευμένες τονικοκλονικές και τις εστιακές κρίσεις και χορηγείται σε δοσολογία 3-5mg/kg βάρους στα παιδιά και 90-200mg ημερησίως στους ενήλικες. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της είναι 40-120 ώρες και τα θεραπευτικά επίπεδα πλάσματος 15-40μg/ml. Παρόλο που χρησιμοποιείται από το 1912, η τοξικότητά της έχει περιορίσει σημαντικά την χορήγησή της. Οι κυριότερες ανεπιθύμητες ενέργειές της είναι η νοητική κάμψη και επιβράδυνση, ο νυσταγμός και η ιλιγγική συνδρομή.
Λαμοτρυγίνη: η λαμοτρυγίνη δρα αναστέλλοντας επιλεκτικά τους βραδείς διαύλους νατρίου, αποτρέποντας την απελευθέρωση των διεγερτικών νευροδιαβιβαστών. Είναι ιδιαίτερα αποτελεσματική ως φάρμακο πρώτης γραμμής στις γενικευμένες και εστιακές επιληψίες και μπορεί να χορηγηθεί ως ενναλακτικό του βαλπροϊκού σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας, καθώς δεν σχετίζεται με αύξηση βάρους και σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών. Η κυριότερη ανεπιθύμητη ενέργειά της είναι το εξάνθημα που μπορεί να είναι εκτεταμένο και σοβαρό στα επίπεδα του συνδρόμου Steven-Johnson σε ποσοστό 1% των ασθενών. Η συγχορήγησή της με φαινυτοΐνη πιθανόν να προκαλέσει αναστρέψιμη χορεία. η δοσολογία της είναι 0,5mg/kg βάρους στα παιδιά και 300-500mg ημερησίως στους ενήλικες, ο χρόνος ημίσειας ζωής της 6-8 ώρες και τα θεραπευτικά επίπεδα πλάσματος 2-7μg/ml.
Λεβετιρασετάμη: η λεβετιρασετάμη είναι αποτελεσματική στις εστιακές και τις μυοκλονικές κρίσεις και χορηγείται στην δοσολογία των 20-60mg/kg βάρους στα παιδιά και 500-3000mg ημερησίως στους ενήλικες. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της είναι 6-8 ώρες και θεωρείται ως ένα τα ασφαλέστερα αντιεπιληπτικά φάρμακα με τις ανεπιθύμητες ενέργειές της να περιορίζονται σε ήπια υπνηλία και ζάλη σε υψηλή δοσολογία, ενώ δεν αναφέρονται σημαντικές αλληλεπιδράσεις με τα υπόλοιπα αντιεπιληπτικά φάρμακα.
Τοπιραμάτη: η τοπιραμάτη χορηγείται συνήθως ως συμπληρωματικός αντιεπιληπτικός παράγοντας ή ως μονοθεραπεία σε ειδικές περιπτώσεις και σπάνια προκαλεί ήπιες δερματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες και γλάυκωμα κλειστής γωνίας. Στους ενήλικες η δοσολογίας της ανέρχεται στα 400mg ημερησίως με σταδιακή τιτλοποίηση της δόσης και είναι αποτελεσματική στις γενικευμένες τονικοκλονικές κρίσεις, τις μη τυπικές αφαιρέσεις, τις εστιακές και τις μυοκλονικές κρίσεις. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της είναι 20-30 ώρες.
Τιαγκαμπίνη: πρόκειται για αντιεπιληπτικό παράγοντα που χορηγείται στην δοσολογία των 30-60mg ημερησίως στους ενήλικες και είναι αποτελεσματικός στις εστιακές και τις δευτεροπαθώς γενικευμένες κρίσεις. Θεωρείται ασφαλής παράγοντας με ελάσσονες ανεπιθύμητες ενέργειες.
Γκαμπαπεντίνη: η γκαμπαπεντίνη είναι αποτελεσματική στις εστιακές και δευτεροπαθώς γενικευμένες κρίσεις και χορηγείται στην δοσολογία των 900-1800 mg ημερησίως στους ενήλικες και 30-60mg/kg βάρους στα παιδιά. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της είναι 5-7 ώρες.
Πριμιδόνη: η πριμιδόνη είναι αποτελεσματική στις γενικευμένες τονικοκλονικές και τις εστιακές κρίσεις και χορηγείται στην δοσολογία των 10-25mg/kg βάρους στα παιδιά και 750-1500mg ημερησίως στους ενήλικες. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της είναι 6-18 ώρες και τα θεραπευτικά επίπεδα του πλάσματος ανέρχονται σε 5-12μg/ml. Η πριμιδόνη, όπως και η φαινοβαρβιτάλη χρησιμοποιούνται ελάχιστα σήμερα λόγω των σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών τους.
Εθουσοξιμίδη: η εθουσοξιμίδη είναι ένα από τα πλέον αποτελεσματικά φάρμακα για τις αφαιρέσεις. Χορηγείται στην δοσολογία των 750-1500mg ημερησίως στους ενήλικες και 20-40mg/kg βάρος στα παιδιά. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της είναι 20-60 ώρες και τα θεραπευτικά επίπεδα του πλάσματος 50-100μg/ml.
Μεθουσοξιμίδη: η μεθουσοξιμίδη χορηγείται επί αποτυχίας του βαλπροϊκού και της εθουσοξιμίδης για τον έλεγχο των αφαιρέσεων σε δοσολογία 10-20mg/kg βάρους στα παιδιά και 500-1000 mg ημερησίως στους ενήλικες. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της είναι 28-50 ώρες και τα θεραπευτικά επίπεδα πλάσματος 40-100μg/ml
ACTH: η φλοιοτρόπος ορμόνη χορηγείται για τον έλεγχο των νεογνικών σπασμών σε δοσολογία 40-60 μονάδων ημερησίως.

Αλληλεπιδράσεις αντιεπιληπτικών φαρμάκων
Τα αντιεπιληπτικά φάρμακα έχουν σημαντικές αλληλεπιδράσεις με μεγάλο αριθμό φαρμάκων. Το βαλπροϊκό οξύ έχει ισχυρότερη τάση σύνδεσης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος από την φαινυτοΐνη και την φαινοβαρβιτάλη, επομένως η συγχορήγησή τους ενδεχομένως να αυξήσει σημαντικά το ελεύθερο κλάσμα αυτών. Η χλωραμφενικόλη αυξάνει επίσης σημαντικά τα επίπεδα της φαινυτοΐνης, ενώ η ερυθρομυκίνη τα επίπεδα της καρβαμαζεπίνης. Τα αντιόξινα ελαττώνουν κατά κανόνα τα επίπεδα της φαινυτοΐνης, σε αντίθεση με τα αντιϊσταμινικά. Τα σαλυκιλικά ελαττώνουν τα επίπεδα των αντιεπιληπτικών φαρμάκων στο πλάσμα, αυξάνουν ωστόσο το ελεύθερο κλάσμα τους καθώς συνδέονται ισχυρότερα με τις πρωτεΐνες. Η φαινοβαρβιτάλη και η καρβαμαζίνη μειώνουν τα επίπεδα της βαρφαρίνης, ενώ η φαινυτοΐνη τα αυξάνει. Η φαινυτοΐνη, η καρβαμαζεπίνη και τα βαρβιτουρικά αυξάνουν την απώλεια αίματος κατά την έμμηνο ρύση. Η ουραιμία προκαλεί συγκέντρωση των μεταβολιτών της φαινυτοΐνης που είναι πιθανό να καταμετρηθούν στα επίπεδα του φαρμάκου στο αίμα. Η ηπατική ανεπάρκεια, ενδεχομένως να μεταβάλει την σύνδεση των αντιεπιληπτικών φαρμάκων με τις πρωτεΐνες, γεγονός που απαιτεί καταμέτρηση των ελευθέρων επιπέδων τους στο πλάσμα, η νεφρική ανεπάρκεια ωστόσο έχει κατά κανόνα το αντίθετο αποτέλεσμα, με εξαίρεση τα νεότερα αντιεπιληπτικά φάρμακα, όπως είναι η λεβετιρασετάμη, η βιγκαμπατίνη, η γκαμπαπεντίνη και η πρεγκαμπαλίνη που μεταβολίζονται από τους νεφρούς.
Σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια και αιμοκάθαρση είναι απαραίτητη η τροποποίηση της δόσης του αντιεπιληπτικού φαρμάκου.

Τερατογένεση και αντιεπιληπτικά
Κατά την διάρκεια της κύησης είναι ιδιαίτερα σημαντικός ο έλεγχος των επιληπτικών κρίσεων που αποτελούν σημαντικό βλαπτικό παράγοντα τόσο για το έμβρυο, όσο και για την έγκυο. Η δυνητικά τερατογόνος δράση ωστόσο των αντιεπιληπτικών παραγόντων, απαιτεί επαγρύπνηση και την συνεργασία νευρολόγου και γυναικολόγου και τον κατά το δυνατόν προγραμματισμό της εγκυμοσύνης. Οι συνηθέστερες επιπλοκές στο έμβρυο συνίστανται σε προσωπική υποπλασία, υποπλασία δακτύλων και διαταραχές του νευρικού σωλήνα, ιδίως με την χορήγηση βαλπροϊκού. Αρκετές μελέτες προτείνουν την χορήγηση λαμοτρυγίνης, η χορήγηση της οποίας ακόμη και κατά το πρώτο τρίμηνο της κύησης δεν αυξάνει σημαντικά τον κίνδυνο τερατογένεσης, ενώ προτείνεται ακόμη και η χορήγηση βαλπροϊκού σε χαμηλές σχετικά δόσεις σε περίπτωση που η λαμοτρυγίνη δεν μπορεί να χορηγηθεί ή αποτύχει, καθώς και λεβετιρασετάμης που θεωρείται ασφαλής.
Πρέπει να σημειωθεί πως οι αντιεπιληπτικοί παράγοντες αυξάνουν τον μεταβολισμό των στεροειδών με αποτέλεσμα την πιθανή αποτυχία των αντισυλληπτικών παραγόντων, επομένως για τις γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας συνιστάται αύξηση της δόσης τους.

Status epilepticus
Η επιληπτική κατάσταση χαρακτηρίζεται από συνεχή γενικευμένη επιληπτική δραστηριότητα ή από αλλεπάλληλες επιληπτικές κρίσεις χωρίς την ανάκτηση του επιπέδου συνείδησης ενδιάμεσα.
Η επιληπτική κατάσταση απαιτεί άμεση αντιμετώπιση καθώς έχει θνητότητα 20-30%, λόγω υπερθερμίας, οξέωσης, υπότασης και οξείας νεφρικής ανεπάρκειας, ενώ η παρατεταμένη επιληπτική κατάσταση για διάστημα μεγαλύτερο των 30 λεπτών ενδεχομένως να οδηγήσει σε επιληπτική εγκεφαλοπάθεια, με σοβαρή κλινική εικόνα.
Η αντιμετώπιση της επιληπτικής κατάστασης περιλαμβάνει τα γενικά μέτρα, δηλαδή την εξασφάλιση βατότητας των αεραγωγών, την ύπαρξη ενδοφλέβιας γραμμής και την αρχική χορήγηση γλυκόζης σε μορφή bolus και ακολουθεί η χορήγηση λοραζεπάμης ή διαζεπάμης σε δοσολογία 2-4 mg/min IV, με συνολική δόση τα 10-15mg και συνεχή έλεγχο της αρτηριακής πίεσης. Στη συνέχεια προστίθεται φαινυτοΐνη, υπό το δοσολογικό σχήμα των 15-20mg/kg έως 25-50mg/kg IV σε φυσιολογικό ορό, ενώ στην περίπτωση της ανθεκτικής επιληπτικής κατάστασης χορηγείται μιδαζολάμη σε δόση εφόδου 0,2mg/kg βάρους και 0,1-0,4mg/h ή προποφόλη 2mg/kg/h.
Σε περίπτωση μη ελέγχου της επιληπτικής κατάστασης μπορεί να προστεθεί βαλπροϊκό ή φαινοβαρβιτάλη στην δοσολογία των 10mg/min με μέγιστη δόση αυτή των 20mg/kg, ή ακόμη και νεότεροι αντιεπιληπτικοί παράγοντες, όπως είναι η λεβετιρασετάμη. Σε κάθε περίπτωση που η επιληπτική κατάσταση δεν ελέγχεται πρέπει να ελέγχεται η πιθανότητα γενικής αναισθησίας, διασωλήνωσης και παρακολούθησης του ασθενή σε μονάδα εντατικής θεραπείας.
Εκτός των αντιεπιληπτικών φαρμάκων, θέση στην θεραπευτική προσέγγιση της επιληψίας έχει η χειρουργική αντιμετώπιση, στην περίπτωση ύπαρξης σαφούς επιληπτογόνου εστίας, ή σκλήρυνσης του ιπποκάμπου, η διέγερση του πνευμονογαστρικού νεύρου, ιδίως στις εστιακές και δευτεροπαθώς γενικευμένες κρίσεις, η κετογόνος δίαιτα, στα παιδιά ηλικίας 1-10 ετών και ο έλεγχος της φυσικής και ψυχικής δραστηριότητας. Η αποφυγή της οδήγησης και δυνητικά επικίνδυνων αθλητικών και επαγγελματικών δραστηριοτήτων είναι επίσης ιδιαίτερα σημαντικά.

Βιβλιογραφία-περαιτέρω μελέτη:
Loring, David W (1 September 2005). “Cognitive Side Effects of Antiepileptic Drugs in Children”. Psychiatric Times XXII (10).
https://www.neurology.wisc.edu/publications/2010%20pubs/stafstrom-4.pdf
Rogawski MA, Löscher W; Löscher (July 2004). “The neurobiology of antiepileptic drugs”. Nature Reviews Neuroscience 5 (7): 553–64. doi:10.1038/nrn1430. PMID 15208697.
Rogawski MA, Bazil CW; Bazil (July 2008). “New molecular targets for antiepileptic drugs: alpha(2)delta, SV2A, and K(v)7/KCNQ/M potassium channels”. Curr Neurol Neurosci Rep 8 (4): 345–52. doi:10.1007/s11910-008-0053-7. PMC 2587091. PMID 18590620.
Meldrum BS, Rogawski MA; Rogawski (January 2007). “Molecular targets for antiepileptic drug development”. Neurotherapeutics 4 (1): 18–61. doi:10.1016/j.nurt.2006.11.010. PMC 1852436. PMID 17199015.
Kammerer, M.; Rassner, M. P.; Freiman, T. M.; Feuerstein, T. J. (2 May 2011). “Effects of antiepileptic drugs on GABA release from rat and human neocortical synaptosomes”. Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology 384 (1): 47–57. doi:10.1007/s00210-011-0636-8.
Puligheddu M, Pillolla G, Melis M, Lecca S, Marrosu F, De Montis MG et al. (2013). Charpier, Stéphane, ed. “PPAR-alpha agonists as novel antiepileptic drugs: preclinical findings”. PLoS ONE 8 (5): e64541. doi:10.1371/journal.pone.0064541. PMC 3664607. PMID 23724059.
Citraro R, Russo E, Scicchitano F, van Rijn CM, Cosco D, Avagliano C et al. (2013). “Antiepileptic action of N-palmitoylethanolamine through CB1 and PPAR-α receptor activation in a genetic model of absence epilepsy”. Neuropharmacology 69: 115–26. doi:10.1016/j.neuropharm.2012.11.017. PMID 23206503.
Porta, N., Vallée, L., Lecointe, C., Bouchaert, E., Staels, B., Bordet, R., Auvin, S. (2009). “Fenofibrate, a peroxisome proliferator-activated receptor-alpha agonist, exerts anticonvulsive properties.”. Epilepsia 50 (4): 943–8. doi:10.1111/j.1528-1167.2008.01901.x. PMID 19054409. edit
Lampen A, Carlberg C, Nau H; Carlberg; Nau (2001). “Peroxisome proliferator-activated receptor delta is a specific sensor for teratogenic valproic acid derivatives”. Eur J Pharmacol 431 (1): 25–33. doi:10.1016/S0014-2999(01)01423-6. PMID 11716839.
Maguire JH, Murthy AR, Hall IH; Murthy; Hall (1985). “Hypolipidemic activity of antiepileptic 5-phenylhydantoins in mice”. Eur J Pharmacol 117 (1): 135–8. doi:10.1016/0014-2999(85)90483-2. PMID 4085542.
Hall IH, Patrick MA, Maguire JH; Patrick; Maguire (1990). “Hypolipidemic activity in rodents of phenobarbital and related derivatives”. Arch Pharm (Weinheim) 323 (9): 579–86. doi:10.1002/ardp.19903230905. PMID 2288480.
Frigerio F, Chaffard G, Berwaer M, Maechler P; Chaffard; Berwaer; Maechler (2006). “The antiepileptic drug topiramate preserves metabolism-secretion coupling in insulin secreting cells chronically exposed to the fatty acid oleate”. Biochem Pharmacol 72 (8): 965–73. doi:10.1016/j.bcp.2006.07.013. PMID 16934763.
http://www.joacp.org/index.php?option=com_content&view=article&id=188&catid=1 “According to the Washington Post who quoted research from IMS Health, AEDs were the fifth best selling class of drugs in the US in 2007, with sales topping 10 billion dollars. ”
Kaminski, R. M.; Rogawski, M. A.; Klitgaard, H (2014). “The potential of antiseizure drugs and agents that act on novel molecular targets as antiepileptogenic treatments”. Neurotherapeutics 11 (2): 385–400. doi:10.1007/s13311-014-0266-1. PMC 3996125. PMID 24671870. edit
Abou-Khalil BW (2007). “Comparative Monotherapy Trials and the Clinical Treatment of Epilepsy”. Epilepsy currents / American Epilepsy Society 7 (5): 127–9. doi:10.1111/j.1535-7511.2007.00198.x. PMC 2043140. PMID 17998971.
Plosker, GL (November 2012). “Stiripentol : in severe myoclonic epilepsy of infancy (dravet syndrome)”. CNS Drugs 26 (11): 993–1001. doi:10.1007/s40263-012-0004-3. PMID 23018548.
“Public summary of positive opinion for orpphan opinion for orphan designation of stiripentol for the treatment of severe myoclonic epilepsy in infancy” (PDF). European Medicines Agency. 30 July 2007. Retrieved 19 May 2013. “Doc.Ref.: EMEA/COMP/269/04”
Browne TR (May 1976). “Clonazepam. A review of a new anticonvulsant drug”. Arch Neurol 33 (5): 326–32. doi:10.1001/archneur.1976.00500050012003. PMID 817697.
Isojärvi, JI; Tokola RA (December 1998). “Benzodiazepines in the treatment of epilepsy in people with intellectual disability”. J Intellect Disabil Res 42 (1): 80–92. PMID 10030438.
Tomson T; Svanborg E, Wedlund JE (May–Jun 1986). “Nonconvulsive status epilepticus”. Epilepsia 27 (3): 276–85. doi:10.1111/j.1528-1157.1986.tb03540.x. PMID 3698940.
Djurić, M; Marjanović B; Zamurović D (May–Jun 2001). “[West syndrome–new therapeutic approach]”. Srp Arh Celok Lek 129 (1): 72–7. PMID 15637997.
Sankar, editors John M. Pellock, Blaise F.D. Bourgeois, W. Edwin Dodson ; associate editors, Douglas R. Nordli, Jr., Raman (2008). Pediatric epilepsy : diagnosis and therapy (3rd ed., updated and new. ed.). New York: Demos Medical Pub. ISBN 1-933864-16-8.
French, J; Smith, M; Faught, E; Brown, L (12 May 1999). “Practice advisory: The use of felbamate in the treatment of patients with intractable epilepsy: report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society”. Neurology 52 (8): 1540–5. doi:10.1212/WNL.52.8.1540. PMID 10331676.
“Felbamate”. MedlinePlus : U.S. National Library of Medicine. Retrieved 19 May 2013.
AAN Guideline Summary for CLINICIANS EFFICACY AND TOLERABILITY OF THE NEW ANTIEPILEPTIC DRUGS, I: TREATMENT OF NEW ONSET EPILEPSY Retrieved on 29 June 2010
French JA, Kanner AM, Bautista J et al. (May 2004). “Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs, I: Treatment of new-onset epilepsy: report of the TTA and QSS Subcommittees of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society”. Epilepsia 45 (5): 401–9. doi:10.1111/j.0013-9580.2004.06204.x. PMID 15101821.
Eadie MJ, Bladin PF (2001). “A Disease Once Sacred: a History of the Medical Understanding of Epilepsy”.
NDA 008943
Epilepsy Action: Druglist. Retrieved on 1 November 2007.
NDA 016608 (Initial approval on 11 March 1968 was for trigeminal neuralgia.)
Schain, Richard J. (1 March 1978). “Pediatrics—Epitomes of Progress: Carbamazepine (Tegretol®) in the Treatment of Epilepsy”. Western Journal of Medicine 128 (3): 231–232. PMC 1238063. PMID 18748164.
Loiseau, Pierre Jean-Marie (June 1999). “Clinical Experience with New Antiepileptic Drugs: Antiepileptic Drugs in Europe” (PDF). Epilepsia 40 (Suppl 6): S3–8. doi:10.1111/j.1528-1157.1999.tb00925.x. PMID 10530675. Retrieved 26 March 2007.