Προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (PML)

Η προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (PML) είναι μία σπάνια νόσος του κεντρικού νευρικού συστήματος, η οποία σχετίζεται με τον ιό J–C και προσβάλλει ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς. Η θνητότητα της νόσου αγγίζει το 30-50% στους πρώτους μήνες της, ενώ η πορεία της σχετίζεται επίσης με σοβαρά νευρολογικά ελλείματα¹.

Η PML προσβάλλει σχεδόν αποκλειστικά πάσχοντες από AIDS και χρονίως ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς συμπεριλαμβάνομένων των πασχόντων από λέμφωμα Hodgkin και από πολλαπλή σκλήρυνση ιδίως σε όσους λαμβάνουν ανοσοκατασταλτική αγωγή².

Νευροπαθολογικά ευρήματα

Ο ιός προσβάλλει τα ολιγοδενδροκύτταρα, προκαλλώντας ουσιαστικά απομυελίνωση. Οι αλλοιώσεις είναι συνήθως αμφοτερόπλευρες, μπορεί ωστόσο να είναι και

Βιοψία εγκεφάλου πάσχοντος από PML. Μαύρα βέλη: άτυπα γιγαντιαία αστροκύτταρα, μπλε βέλος: ολιγοδενδροκύτταρο με πυρηνικά έγκλειστα. Η εικόνα προέρχεται από. PML

ασύμμετρες, ενώ αφορούν κατά κύριο λόγο στην υποφλοιώδη φαιά ουσία στις βρεγματο-ινιακές περιοχές, την παρεγκεφαλίδα, το εγκεφαλικό στέλεχος και λιγότερο συχνά τον νωτιαίο μυελό. Μικροσκοπικά οι αλλοιώσεις περιέχουν μακροφάγα πλήρη λιπιδίων και αραιά περιαγγειακά λεμφοκύτταρα, ενώ χαρακτηριστική είναι η παρουσία γιγαντιαίων αστροκυττάρων με υπερχρωματικούς πυρήνες και ολιγοδενδροκυττάρων με ευμεγέθεις πυρήνες που περιέχουν έγκλειστα. Ο ιός ανιχνεύεται εντός ολιγοδενδροκύτταρα με ανοσοϊστοχημικές μεθόδους, in situ υβριδισμό, ή με το ηλεκτρονικό μικροσκόπιο. Στους πάσχοντες από AIDS, οι αλλοιώσεις είναι συνήθως νεκρωτικές και εκτεταμένες και βρίσκονται κατά κυριο λόγο στην παρεγκεφαλίδα. Τα έγκλειστα είναι συνήθως άφθονα σε αριθμό και είναι δυνατόν να ανευρίσκονται και σε άλλα κύτταρα πέραν των ολιγοδενδροκυττάρων³.

Συμπτωματολογία

Η συμπτωματολογία αναπτύσσεται εντός εβδομάδων, ή μηνών και εξαρτάται από τις περιοχές που έχουν υποστεί αλλοιώσεις. Τα συνηθέστερα συμπτώματα είναι η προϊούσα αδυναμία, καθώς και διαταραχές του λόγου, οπτικές διαταραχές και μεταβολές της προσωπικότητας. Όταν οι αλλοιώσεις αφορούν στον βρεγματικό και ινιακό λοβό, είναι συχνή η εμφάνιση του φαινομένου του ξένου μέλους (Alien Limb)⁴.

Ο ιός JC

Πρόκειται για polyomavirus και πήρε το όνομά του από τα αρχικά του ανθρώπου που πρώτος τον καλλιέργησε επιτυχώς. Σύμφωνα με πρόσφατες μελέτες το 39-58% του γενικού πληθυσμού φέρει αντισώματα για τον συγκεκριμένο ιό, τα οποία είναι ενδεικτικά πρόσφατης, ή παλαιότερης λοίμωξης. Η λοίμωξη είναι κατά κανόνα ασυμπτωματική, με τον ιό να αποβάλλεται από τους νεφρούς. Η PML εμφανίζεται σε πάσχοντες από λοίμωξη με HIV1 και σε ασθενείς που λαμβάνουν ανοσοκατασταλτική αγωγή³.

PML και πολλαπλή σκλήρυνση

Η πλειοψηφία των περιστατικών PML σε πάσχοντες από πολλαπλή σκλήρυνση σχετίζεται με την λήψη ναταλιζουμάμπης και ο σχετικός κίνδυνος αυξάνει, όσο αυξάνει η διάρκεια της λήψης. Η λήψη άλλων ανοσοκατασταλτικών παραγόντων κατά το παρελθόν επίσης αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης PML, ενώ έχει μέχρι σήμερα περιγραφεί τουλάχιστον ένα περιστατικό PML σε ασθενή που ελάμβανε διμεθυλ-φουμαρικό οξύ⁵.

Διάγνωση

Η διάγνωση της PML τίθεται από τον συνδυασμό των κλινικών και παρακλινικών ευρημάτων. Η προϊούσα πορεία σε συνδυασμό με την ανίχνευση του DNAτου ιού στο ΕΝΥ και τις χαρακτηριστικές αλλοιώσεις στην μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου είναι συνήθως αρκετά, ενώ η βιοψία εγκεφάλου επιβεβαιώνει την διάγνωση.

Νευροαπεικόνιση

Οι αλλοιώσεις εμφανίζονται στην αξονική τομογραφία εγκεφάλου ως πολυεστιακές, μη εμπλουτιζόμενες υπόπυκνες, χωρίς να προκαλούν μετατόπιση της μέσης γραμμής. Η μαγνητική τομογραφία είναι περισσότερο ευαίσθητη καθώς καταδεικνύει τις χαρακτηριστικές υπέρπυκνες στην Τ-2 ακολουθία πολυεστιακές αλλοιώσεις στην υποφλοιώδη λευκή ουσία βρεγματο-ινιακώς, μετωπιαίως, στα βασικά γάγγλια, την έσω κάψα, το εγκεφαλικό στέλεχος και την παρεγκεφαλίδα. Σπανίως η σχετιζόμενη με την ναταλιζουμάμπη PML μπορεί να έχει μονοεστιακό χαρακτήρα με τις αλλοιώσεις να εμφανίζονται στην μεταπιαία υποφλοιώδη λευκή ουσία.

pml — Άτυπη PML. Case courtesy of Dr Maxime St-Amant, Radiopaedia.org. From the case rID: 19175

Αντιμετώπιση

Μέχρι σήμερα δεν υφίσταται αποτελεσματική θεραπεία, με τις προσπάθειες να επικεντρώνονται κυρίως στην απομάκρυνση του ανοσοκατασταλτικού παράγοντα μέσω πλασμαφαίρεσης, ή την χορήγηση αντιρετροϊκών παραγόντων στους πάσχοντες από AIDS, οι οποίοι ωστόσο δεν αποκλείεται να αυξήσουν τον κίνδυνο για εμφάνιση του συνδρόμου IRIS (immune reconstitution inflammatory syndrome)⁶.

Υπάρχουν αναφορές για την χρήση της κιδοφοβίρης για την αντιμετώπιση της PML με άλλοτε άλλα αποτελέσματα, ενώ η χρήση της κυταραβίνης (ARA–C) έχει εφαρμοστεί πειραματικά σε πάσχοντες από PML συμβάλλοντας στην σταθεροποίηση της νευρολογικής εικόνας των ασθενών⁷.

Τον Ιούνιο του 2010 περιγράφηκε το πρώτο περιστατικό επιτυχούς αντιμετώπισης ασθενούς με PML με την χρήση μεφλοκίνης, ενώ έχουν επίσης περιγραφεί και δύο περιστατικά επιτυχούς αντιμετώπισης με την χορήγηση ιντερλευκίνης-2 . Θετικές αναφορές, χωρίς να έχουν επιβεβαιωθεί από κλινικές μελέτες υπάρχουν και για την μιρταζαπίνη⁸,⁹.

Τέλος μιά σειρά παραγόντων που είναι αποτελεσματικοί έναντι του ιού J–C σε καλλιέργειες δεν έχουν εφαρμοστεί σε ασθενείς, λόγω της ισχυρής τοκιξότητάς τους¹⁰.

Βιβλιογραφία-περαιτέρω μελέτη:

Kean J, Rao S, Wang M, Garcea R. Seroepidemiology of human polyomaviruses. PLoS Pathog. 2009;5(3):e1000363.

Egli A, Infanti L, Dumoulin A, et al. Prevalence of polyomavirus BK and JC infection and replication in 400 healthy blood donors. J Infect Dis. 2009;199(6):837-846.

Shackelton L, Rambaut A, Pybus O, Holmes E. JC virus evolution and its association with human populations. J Virol. 2006;80(20):9928-9933.

Berger J. Progressive multifocal leukoencephalopathy in acquired immunodeficiency syndrome: explaining the high incidence and disproportionate frequency of the illness relative to other immunosuppressive conditions. J Neurovirol. 2003;9 Suppl 1:38-41.

Kappos L, Bates D, Edan G, et al. Natalizumab treatment for multiple sclerosis: updated recommendations for patient selection and monitoring. Lancet Neurol. 2011;10(8):745-758.

Vendrely A, Bienvenu B, Gasnault J, Thiebault J, Salmon D, Gray F. Fulminant inflammatory leukoencephalopathy associated with HAART-induced immune restoration in AIDS-related progressive multifocal leukoencephalopathy. Acta Neuropathol. 2005;109(4):449-455.

Segarra-Newnham M, Vodolo K. Use of cidofovir in progressive multifocal leukoencephalopathy. Ann Pharmacother. 2001;35(6):741-744.

Buckanovich R, Liu G, Stricker C, et al. Nonmyeloablative allogeneic stem cell transplantation for refractory Hodgkin’s lymphoma complicated by interleukin-2 responsive progressive multifocal leukoencephalopathy. Ann Hematol. 2002;81(7):410-413.

Jamilloux Y, Kerever S, Ferry T, Broussolle C, Honnorat J, Sève P. Treatment of Progressive Multifocal Leukoencephalopathy With Mirtazapine. Clin Drug Investig. 2016;36(10):783-789.

10.

Gosert R, Rinaldo C, Wernli M, Major E, Hirsch H. CMX001 (1-O-hexadecyloxypropyl-cidofovir) inhibits polyomavirus JC replication in human brain progenitor-derived astrocytes. Antimicrob Agents Chemother. 2011;55(5):2129-2136.