Σπογγώδεις εγκεφαλοπάθειες

Ιωάννης Μαυρουδής, "Σπογγώδεις εγκεφαλοπάθειες," Γνωσιακή Βάση Νευρολογίας, Μάιος 23, 2017, https://myneurology.eu/archives/1894.

 Τα νοσήματα που σχετίζονται με παθολογικές μορφές της Prion πρωτεΐνης, γνωστά και ως σπογγώδεις εγκεφαλοπάθειες, έχουν κατά κανόνα μοιραία εξέλιξη και χαρακτηρίζονται μοναδικό βιολογικό παθογενετικό μηχανισμό. Νευροπαθολογικά χαρακτηρίζονται από σε άλοτε άλλο βαθμό σπογγιόμορφη μεταβολή της εγκεφαλικής ουσίας και εναπόθεση παθολογικής PrP πρωτεΐνης. Τα νευροπαθολογικά χαρακτηριστικά ενδέχεται να διαφέρουν σημαντικά μεταξύ των διαφόρων περιπτώσεων και μεταξύ των διαφόρων περιοχών του εγκεφάλου, ενώ η νευροπαθολογική εξέταση είναι απαραίτητη για την επιβεβαίωση της διάγνωσης, πάντοτε σε συνδυασμό με την κλινική εικόνα, τις παρακλινικές εξετάσεις, καθώς και την βιοχημική και γενετική ανάλυση (Takada and Geschwind 2013). Η συχνότερη μορφή σπογγώδους εγκεφαλοπάθειας του ανθρώπου είναι η νόσος των Creutzfeldt-Jakob, με επιπολασμό 1-2 περιπτώσεις ανά εκατομμύριο πληθυσμού, ανά έτος, ενώ οι οικογενείς μορφές είναι σπανιότερες και αποτελούν περίπου το 10% του συνόλου των περιστατικών (Sadowski, Verma and Wisniewsky 2004). Δύο πληθυσμιακές ομάδες εμφανίζουν αρκετά υψηλότερη συχνότητα περιστατικών, μία ομάδα Εβραίων της Λιβύης και μία ομάδα πληθυσμού στην Σλοβακία που ζει κάτω από σχετικά ιδιότυπες συνθήκες (Meiner, et al. 1992). Η μέση διάρκεια της σποραδικής μορφής σπογγώδους εγκεφαλοπάθειας είναι οι οκτώ μήνες, ενώ ο τύπος variant που περιγράφηκε στο Ηνωμένο Βασίλειο το 1995 έχει μέση διάρκεια 14 μήνες. Οι οικογενείς μορφές έχουν συνήθως μεγαλύτερη διάρκεια η οποία κυμαίνεται μεταξύ 26 και 60 μηνών (Masters, et al. 1979 ).

Βιολογία των Prions

Ο λοιμογόνος παράγοντας της σπογγώδους εγκεφαλοπάθειας χαρακτηρίζεται από μοναδικά χαρακτηριστικά τα οποία διαφέρουν σημαντικά από τους υπόλοιπους γνωστούς λοιμογόνους παράγοντες τόσο στην μορφολογία τους, όσο και στην ανθεκτικότητά τους. Η πρώτη προσπάθεια αναγνώρισης του παθολογικού λοιμογόνου παράγοντα της εγκεφαλοπάθειας Scrapie, η οποία προσβάλλει άλλα είδη θηλαστικών και κατά κύριο λόγο τα αιγοπρόβατα, διαπιστώθηκε πως αυτός είναι μικρότερος από τους συμβατικούς και μέχρι τότε γνωστούς ιούς, δεν φέρει RNA ή DNA και έχει την τάση να εναποτίθεται στην εγκεφαλική ουσία (Griffith and Hadlow 1959). Η υπόθεση των Prion προτάθηκε το 1982 από τον Prusiner, ο οποίος πρότεινε πως ο λοιμογόνος παράγοντας είναι μία πρωτεΐνη, μοριακού βάρους μεταξύ 27 και 30 kD και η οποία είναι ανθεκτική στην πρωτεόλυση (Prusiner 1982). Αργότερα επιβεβαιώθηκε η εν λόγω υπόθεση όταν και αποκαλύφθηκε πως η συγκεκριμένη λοιμογόνος πρωτεΐνη είναι μία μεταλλαγμένη παθολογική ισομορφή μίας πρωτεΐνης που φυσιολογικά απαντάται στον εγκέφαλο των θηλαστικών. Η φυσιολογική μορφή της πρωτεΐνης (PrPc), κωδικοποιείται από ένα απλό εξόνιο του γονιδίου PRNP το οποίο εδράζεται στο βραχύ σκέλος του 20ου χρωμοσώματος και φέρει 253 αμινοξέα. Το πεπτίδιο υφίσταται μία σειρά μετα-μεταφραστικών τροποποιήσεων μεταξύ των οποίων η αφαίρεση ενός πεπτιδίου σήματος το οποίο βρίσκεται στο καρβοξυτελικό άκρο και αποτελείται από 22 αμινοξέα και η προσθήκη δύο ολιγοσακχαριδικών αλυσίδων στις θέσεις 181 και 197. Η PrPc περιέχει πέντε επαναλήψεις οκταπεπτιδίων μεταξύ των θέσεων 51 και 91, ενώ μεταξύ των θέσεων 109-122, 129-140, 178-191 και 202-218 βρίσκονται τέσσερις άλφα-έλικες (Prusiner, et al. 1998). Η PrPc είναι μία μεμβρανική πρωτεΐνη με μικρό χρόνο ημίσειας ζωής και είναι ευαίσθητη στην πρωτεολυτική διάσπαση in vitro από την βακτηριακή πρωτεϊνάση Κ. Απαντάται σε πληθώρα ιστών, σε μεγαλύτερη ωστόσο συγκέντρωση στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Η ακριβής λειτουργία της δεν είναι απόλυτα γνωστή, ωστόσο μελέτες σε πειραματόζωα έχουν δείξει πως σχετίζεται με την συναπτική μεταβίβαση και την μακρά μετασυναπτική ενίσχυση (Collinge, et al. 1994), ενώ πιθανολογείται η συσχέτισή της με τον έλεγχο των κιρκάδιων ρυθμών (Weissmann 1996). Επιπλέον η PrPc πρωτεΐνη δρα ώς χαλκοδεσμευτική πρωτεΐνη και φαίνεται να διαδραματίζει προασπιστικό ρόλο έναντι της οξειδωτικής καταπόνησης. Μέχρι σήμερα έχουν αναγνωριστεί πολλαπλοί πολυμορφισμοί του υπεύθυνου για την κωδικοποίησή της γονιδίου, με τις σημαντικότερες να είναι η M129V και η E219K καθώς σχετίζονται με μία σχετική ευαισθησία για την ανάπτυξη σπογγώδους εγκεφαλοπάθειας (Tobler, et al. 1996).

Η παθολογική μορφή της Prion πρωτεΐνης (PrPsc), εναποτίθεται σε συσσωματώματα στο κεντρικό νευρικό σύστημα και έχει παρόμοια ακολουθία αμινοξέων και ίδιο μοριακό βάρος με την φυσιολογική, χαρακτηρίζεται ωστόσο από μεγαλύτερο χρόνο ημίσειας ζωής και είναι ανθεκτική στην πρωτεολυτική διάσπαση (James, et al. 1997). Η PrPsc διαφέρει μορφολογικά από την φυσιολογική πρωτεΐνη, καθώς χαρακτηρίζεται από την δημιουργία β-πτυχωτής επιφάνειας και όχι α-έλικας, γεγονός που πιθανότατα την καθιστά ανθεκτική στην πρωτεολυτική διάσπαση, επιτρέποντάς της παράλληλα να καθιζάνει στο κεντρικό νευρικό σύστημα εμφανίζοντας σημαντικές νευροτοξικές ιδιότητες (Riek, et al. 1996).

Διαγνωστικές μέθοδοι για την ανίχνευση της PrPsc

Η βάση της βιοχημικής ανίχνευσης της παθολογικής Prion πρωτεΐνης, βρίσκεται στην ανθεκτικότητά της στην πρωτεολυτική διάσπαση. Κατά την εξέταση των ιστών με Western blot ανάλυση με αντισώματα έναντι της Prion πρωτεΐνης, τα δείγματα που περιέχουν την παθολογική μορφή επιδεικνύουν δραστηριότητα ακόμη και μετά την προσθήκη πρωτεάσης Κ, η οποία διασπά την φυσιολογική μορφή (Gray, Duyckaerts and De Girolami 2013). Παρόλο που η PrPsc είναι ανθεκτική στην πρωτεολυτική διάσπαση, πειραματικά είναι δυνατόν να υποστεί διάσπαση σε δύο τουλάχιστον σημεία, από την οποία προκύπτουν τμήματα διαφόρων μεγεθών και τα οποία σε συνδυασμό με τον τύπο της γλυκοζυλίωσης χρησιμοποιούνται για τον καθορισμό των διαφόρων ισοτύπων της, καθένας από τους οποίους σχετίζεται, όχι ωστόσο με την απόλυτη έννοια, με διαφορετικό τύπο και φαινότυπο της νόσου (Laude and Beringue 2009. ).

Οι σπογγώδεις εγκεφαλοπάθειες του ανθρώπου

Σποραδική μορφή της νόσου Creutzfeldt-Jakob

Η σποραδική μορφή της νόσου Creutzfeldt-Jakob (sCJD) είναι η συχνότερη μορφή σπογγώδους εγκεφαλοπάθειας του ανθρώπου καθώς αποτελεί το 85% των περιστατικών και έχει επιπολασμό 1-2 περιπτώσεων ανά εκατομμύριο, ανά έτος. Προσβάλλει με την ίδια συχνότητα τα δύο φύλα και εμφανίζεται συχνότερα κατά την έβδομη δεκαετία της ζωής, ενώ έχουν περιγραφεί περιστατικά και σε άλλες ηλικιακές ομάδες (Masters, et al. 1979 ).

Case courtesy of Dr C.Igler, Radiopaedia.org. From the case rID: 41280

Η νόσος συνήθως εμφανίζεται με ταχέως εξελισσόμενη άνοια, αταξία, μυόκλονο, διαταραχές όρασης, παρεγκεφαλιδική συνδρομή, πυραμιδική και εξωπυραμιδική σημειολογία (Murray, Buttner and Price 2012). Η μέση διάρκεια της νόσου είναι τυπικά οι έξι μήνες, χωρίς να αποκλείεται βραχύτερη, ή μεγαλύτερη διάρκεια. Η διάγνωση της νόσου τίθεται από τον συνδυασμό των παρακλινικών εξετάσεων, με πλέον χαρακτηριστικά ευρήματα την εμφάνιση περιοδικών τριφασικών συμπλεγμάτων στο ηλεκτροεγκεφαλογράφημα σε ποσοστό 65% των πασχόντων, την αυξημένη συγκέντρωση της 14-3-3 πρωτεΐνης στον ΕΝΥ, τον περιορισμό της διάχυσης και την εμφάνιση υψηλού σήματος στις εμπλεκόμενες περιοχές, όπως είναι ο εγκεφαλικός φλοιός και τα βασικά γάγγλια, στις ακολουθίες FLAIR στην μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου (Chiofalo, Fuentes and Galvez 1980). Η αιτιολογία της δεν είναι σαφής, ωστόσο προτείνεται πως η φυσιολογική Prion πρωτεΐνη μετατρέπεται στην παθολογική μορφής της, συνεπεία μίας σειράς τυχαίων γεγονότων. Μέχρι σήμερα δεν έχει αποκαλυφθεί απόλυτη συσχέτιση της νόσου με άλλους παράγοντες όπως είναι οι διαιτητικές συνήθειες, ή άλλοι περιβαλλοντικοί παράγοντες, ωστόσο περιγράφεται συσχέτιση με προγενέστερες χειρουργικές επεμβάσεις, όχι απαραίτητα νευροχειρουργικές (Prusiner, et al. 1998). Η ανάλυση του γονιδίου PRNP έχει καταδείξει πως οι πάσχοντες είναι συνήθως ομοζυγώτες στην ύπαρξη μεθειονίνης στην θέση 129, σε αντίθεση με τον υπόλοιπο πληθυσμό που φέρει βαλίνη, ή ζεύγος βαλίνης-μεθειονίνης, η ακριβής σημασία του εν λόγω ευρήματος ωστόσο παραμένει ασαφής (Thackray, et al. 2002). Η κλινική και η νευροπαθολογική ετερογένεια της νόσου έχουν δώσει γέννεση σε διάφορους υποτύπους, μεταξύ των οποίων αναφέρονται ο υποτύπος Heidenhan που χαρακτηρίζεται από βραχεία διάρκεια και διαταραχές όρασης και ο υποτύπος Brownell-Oppenheimer με προεξάρχον χαρακτηριστικό την παρεγκεφαλιδική αταξία. Κάθε υποτύπος της νόσου σχετίζεται με διαφορετικό ισότυπο της παθολογικής Prion προτεΐνης (Gray, Duyckaerts and De Girolami 2013).

Διαγνωστικά κριτήρια της νόσου των Creutzfeldt-Jakob

Βέβαιη CJD
Νευροπαθολογική επιβεβαίωση
Ανθεκτική στην πρωτεολυτική διάσπαση PrP στην Western blot ανάλυση
Πιθανή CJD
Προϊούσα άνοια
Τυπικά ευρήματα στο ΗΕΓ
Τουλάχιστον δύο από τα παρακάτω: μυόκλονος, διαταραχές όρασης, παρεγκεφαλιδική συνδρομή, πυραμιδική ή εξωπυραμιδική σημειολογία, ακινητική βωβότητα
Ενδεχόμενη CJD
Προϊούσα άνοια
Άτυπα ευρήματα στο ΗΕΓ, ή μη διενέργεια ΗΕΓ
Τουλάχιστον δύο από τα παρακάτω: μυόκλονος, διαταραχές όρασης, παρεγκεφαλιδική συνδρομή, πυραμιδική ή εξωπυραμιδική σημειολογία, ακινητική βωβότητα
Διάρκεια μικρότερη των δύο ετών
 

Γενετικά χαρακτηριστικά των σπογγωδών εγκεφαλοπαθειών

Υποτύπος Ζεύγος αμινοξέων στην θέση 129 Ισότυπος PrPsc Εναπόθεση PRP
Μυοκλονική CJD MM, MV 1A Συναπτική
Heidenhan MM, MV 1A Συναπτική
Brownell-Oppenheimer VV 2A Σε πλάκες, εστιακή και περινευρωνική
Σποραδική μορφή CJD με πλάκες Kuru MV 2A Πλάκες αμυλοειδούς στην παρεγκεφαλίδα
Σποραδική οικογενής αϋπνία MM 2A Διάχυτη
Φλοιϊκός τύπος CJD MM 2A Φλοιϊκή
Σποραδικός τύπος CJD VV 1A Συναπτική
Variant CJD MM 2B Συσσωματώματα πλακών

Μεταβλητής ευαισθησίας στην δράση της πρωτεάσης πριονοπάθεια

Το 2008 περιγράφηκαν στις Ηνωμένες Πολιτείες Αμερικής 11 περιπτώσεις μίας νέας μορφής της σπογγώδους εγκεφαλοπάθειας, η οποία περιγράφηκε ως ποικίλης ευαισθησίας στην δράση της πρωτεάσης πριονοπάθεια (VPSPr) (Diack, et al. 2014). Η μορφή αυτή κλινικά χαρακτηρίζεται από συμπεριφορικές και συναισθηματικές διαταραχές, διαταραχές του λόγου, διαταραχές των ανώτερων νοητικών λειτουργιών και κινητικά συμπτώματα μεταξύ των οποίων ο Παρκινσονισμός.

Η διάρκεια της νόσου είναι κατά κανόνα μεγαλύτερη της σποραδικής μορφής και μπορεί να φτάσει τους 45 μήνες, ενώ η γενετική ανάλυση δεν αποκάλυψε την ύπαρξη παθογενετικών μεταλλάξεων του γονιδίου PRNP. Μέχρι σήμερα έχουν περιγραφεί περισσότερα από 30 περιστατικά παγκοσμίως η κλινική εικόνα των οποίων φαίνεται να σχετίζεται με τον γονότυπο της θέσης 129 (Diack, et al. 2014). Νευροπαθολογικά χαρακτηρίζεται από σπογγιώμορφη μεταβολή σε περιοχές του νεοφλοιού, καθώς και υποφλοιώδεις περιοχές, ενώ έχουν περιγραφεί αντίστοιχες μεταβολές και παρουσία μικροπλακών στον παρεγκεφαλιδικό φλοιό. Η Western blot ανάλυση εμφανίζει χαρακτηριστικά διαφορετικά από αυτά των υπολοίπων τύπων σπογγώδους εγκεφαλοπάθειας του ανθρώπου (Gray, Duyckaerts και De Girolami 2013).

Ιδιοπαθείς         I.            Σποραδική νόσος Creutzfeldt-Jakob

II.            Σποραδική κακοήθης αϋπνία

III.            Ποικίλης ευαισθησίας στην πρωτεάση νόσος Prion πρωτεΐνης

Οικογενείς         I.            Οικογενής νόσος Creutzfeldt-Jakob

II.            Νόσος των Gerstmann-Straussler-Scheinker και παραλλαγές

III.            Νόσος Prion πρωτεΐνης με εγκεφαλική αμυλοειδιή αγγειοπάθεια

IV.            Νόσος Prion πρωτεΐνης σχετιζόμενη με επαναλήψεις οκταπεπτιδίου με εσωτερικές μεταλλάξεις

V.            Κακοήθης οικογενής αϋπνία

Επίκτητες         I.            Εγκεφαλοπάθεια Kuru

II.            Ιατρογενής νόσος Creutzfeldt-Jakob

III.            Variant Creutzfeldt-Jakob

Οικογενείς μορφές

Οι οικογενείς σπογγώδεις εγκεφαλοπάθειες του ανθρώπου κληρονομούνται κατά τον αυτοσωματικό επικρατή χαρακτήρα και περιλαμβάνουν ένα ευρή φάσμα κλινικοπαθολογικών φαινοτύπων, που κατηγοριοποιούνται περαιτέρω στην οικογενή CJD, την νόσο των Gerstmann-Straussler-Scheinker, την κακοήθη οικογενή αϋπνία και άλλες ήσσονες μορφές. Μέχρι σήμερα έχουν περιγραφεί περισσότερες από 40 μεταλλάξεις του γονιδίου PRNP που ευθύνονται για τις οικογενείς σπογγώδεις εγκεφαλοπάθειες, ενώ αξίζει να σημειωθεί πως το ζεύγος της θέσης 129, ακόμη και εάν δεν σχετίζεται με την υπάρχουσα μετάλλαξη, σχετίζεται με την κλινική έκφραση της νόσου.

Οικογενής CJD

Το φάσμα της οικογενούς μορφής CJD είναι αντίστοιχο με αυτό της σποραδικής, ενώ πολλές περιπτώσεις που αρχικά θεωρήθηκαν σποραδικές αργότερα ταξινομήθηκαν στην οικογενή μορφή καθώς αποκαλύφθηκαν παθογενετικές μεταλλάξεις του PRNP γονιδίου. Η οικογενής CJD χαρακτηρίζεται από τον ισότυπο 1Β της PrPsc ο οποίος νευροπαθολογικά χαρακτηρίζεται με τη σειρά του από φλοιϊκή σπογγιόμορφη εκφύλιση, ή διάχυτη εναπόθεση PrPsc και τον ισοτύπο 2Β που χαρακτηρίζεται από διάχυτη εναπόθεση PrPsc στον φλοιό, εστιακές εναποθέσεις ή εναποθέσεις με τη μορφή πλακών στην παρεγκεφαλίδα (Goldfarb, και συν. 1992).

Η νόσος των GERSTMANN-STRAUSSLER-SCHEINKER

Η νόσος των GERSTMANN-STRAUSSLER-SCHEINKER χαρακτηρίζεται από παρεγκεφαλιδική συνδρομή, συνοδευόμενη από πυραμιδική σημειολογία και προϊούσα έκπτωση των ανωτέρων νοητικών λειτουργιών που μπορεί να οδηγήσει σε ανοϊκή συνδρομή. Νευροπαθολογικά χαρακτηρίζεται από την παρουσία πολυκεντρικών πλακών αμυλοειδούς στον εγκεφαλικό και παρεγκεφαλιδικό φλοιό, ενώ η σπογγιόμορφη μεταβολή του κεντρικού νευρικό συστήματος μπορεί να απουσιάζει. Μέχρι σήμερα έχει περιγραφεί ένας αριθμός παθογενετικών μεταλλάξεων που σχετίζονται με την νόσο, με κυριότερες τις μεταλλάξεις F198S και Q217R που εμφανίζουν επιπλέον των πολυκεντρικών πλακών αμυλοειδούς-PrP και φλοιϊκά νευροϊνιδιακά τολύπια (Ghetti, et al. 1994).

Νόσος Prion πρωτεΐνης με εγκεφαλική αμυλοειδική αγγειοπάθεια (PRP-CAA)

Η εν λόγω νόσος χαρακτηρίζεται από την επιλεκτική εναπόθεση πλακών αμυλοειδούς-PrP στο τοίχωμα των αγγείων και σχετίζεται με μεταλλάξεις Y145stop και Y226stop. Η κλινική πορεία της νόσου είναι συνήθως βραδεία και περιλαμβάνει προϊούσα έκπτωση των ανωτέρων νοητικών λειτουργιών και άνοια, ενώ τα κύρια νευροπαθολογικά χαρακτηριστικά της είναι η αγγειακή και περιαγγειακή εναπόθεση πλακών αμυλοειδούς-PrP, ελάχιστες σπογγιόμορφες αλλοιώσεις και εναπόθεση νευροϊνιδιακών τολυπίων (Ghetti, et al. 1996 ).

Νόσος Prion πρωτεΐνης σχετιζόμενη με μεταλλάξεις των επαναλήψεων των οκταπεπτιδίων

Η κλινική σημειολογία και η διάρκεια της νόσου ποικίλει σημαντικά μεταξύ των διαφόρων περιπτώσεων. Κοινό χαρακτηριστικό των περιπτώσεων που φέρουν μέχρι 4 επαναλήψεις αποτελούν η ταχέως εξελισσόμενη άνοια και τα τυπικά ηλεκτροεγκεφαλογραφικά ευρήματα, ενώ όσοι φέρουν μεγαλύτερο αριθμό επαναλήψεων εμφανίζουν επιπλέον κινητικές διαταραχές. Νευροπαθολογικά η νόσος χαρακτηρίζεται από γραμμικές εναποθέσεις PrP στην μοριώδη στιβάδα του παρεγκεφαλιδικού φλοιού (Gray, Duyckaerts and De Girolami 2013).

Κακοήθης οικογενής αϋπνία

Η κακοήθης οικογενής αϋπνία χαρακτηρίζεται από διαταραχές ύπνου, δυσαυτονομία, κινητικά συμπτώματα και ήπια διαταραχή των ανωτέρων νοητικών λειτουργιών. Ιδιαίτερο ενδοαφέρον παρουσιάζει το γεγονός πως στην Βασκονία περιγράφηκε ένας αριθμός περιστατικών κακοήθους οικογενούς αϋπνίας, με κύριο κλινικό χαρακτηριστικό την κατατονία (Oliveros, et al. 2009). Η ηλικία εμφάνισης της νόσου κυμαίνεται μεταξύ των 18 και 60 ετών και η διάρκειά της μεταξύ 8 μηνών και 3 ετών. Τα νευροπαθολογικά χαρακτηριστικά της νόσου είναι η σοβαρή νευρωνική απώλεια και η γλοίωση των προσθίων θαλαμικών πυρήνων και του υποθαλάμου, ενώ δεν παρατηρούνται σπογγιόμορφες αλλοιώσεις και εναποθέσεις παθολογικής Prion πρωτεΐνης (Medori, et al. 1992 ).

Επιπλέον παρατηρούνται μικρότερου βαθμού νευρωνική απώλεια και γλοίωση του κάτω ελαϊκού πυρήνα, όπως και του εγκεφαλικού και παρεγκεφαλιδικού φλοιού. Η κακοήθης οικογενής αϋπνία οφείλεται σε μετάλλαξη του γονιδίου PRNP στο κωδόνιο 178, όπου το ασπαρτικό οξύ αντικαθίσταται από ασπαραγίνη με αποτέλεσμα την παραγωγή μεθειονίνης στην θέση 129 της παραγώμενης πρωτεΐνης (Gray, Duyckaerts and De Girolami 2013).

Επίκτητες νόσοι της Prion πρωτεΐνης

Εγκεφαλοπάθεια Kuru

Η εγκεφαλοπάθεια Kuru περιγράφηκε για πρώτη φορά την δεκαετία του 1950 σε ομάδες πληθυσμού της φυλής Fore στην Παπούα Νέα Γουϊνέα και χαρακτηρίζεται από προϊούσα αταξία, τρόμο και εκσεσημασμένη συναισθηματική αστάθεια, ενώ η ταχέως εξελισσόμενη άνοια δεν αποτελεί σύνηθες κλινικό σημείο. Η νόσος σχετίζεται με τον τελετουργικό καννοβαλισμό της συγκεκριμένης φυλής και ο χρόνος επώασης μπορεί να αγγίξει ακόμη και τα 40 χρόνια, με την νόσο να έχει πρακτικά εκλήψει σήμερα (Liberski, et al. 2012). Τα νευροπαθολογικά χαρακτηριστικά της νόσου περιλαμβάνουν την παρουσία πλακών αμυλοειδούς που περιέχουν παθολογική PrP, οι οποίες αποκαλούνται πλάκες Kuru στην κοκκιώδη στιβάδα του φλοιού της παρεγκεφαλίδας, τα βασικά γάγγλια, το θάλαμο και διάφορες περιοχές του φλοιού (Gray, Duyckaerts and De Girolami 2013).

Ιατρογενής CJD

Η πρώτη περίπτωση ιατρογενούς CJD περιγράφηκε το 1974 και αφορούσε σε έναν ασθενή που είχε υποστεί μεταμόσχευση αμφιβληστροειδούς και έκτοτε έχουν περιγραφεί περισσότερες από 400 περιπτώσεις, η πλειονότητα των οποίων σχετίζεται με την λήψη ανθρώπινης αυξητικής ορμόνης ή μεταμόσχευση τμημάτων της σκληράς μήνιγγας. Ο χρόνος επώασης και η κλινική σημειολογία σχετίζονται άμεσα με την οδό μετάδοσης του λοιμογόνου παράγοντα (Collinge, Palmer and Dryden, Genetic predisposition to iatrogenic Creutzfeldt-Jakob disease. 1991). Μετάδοση απευθείας στο κεντρικό νευρικό σύστημα έχει μικρότερο χρόνο επώασης και κλινική συνδρομή παρόμοια με αυτή της κοινής σποραδικής μορφής, ενώ περιφερική μετάδοση, π.χ. από του στόματος λήψη εκχυλίσματος ανθρώπινης αυξητικής ορμόνης χαρακτηρίζεται από μεγαλύτερο χρόνο επώασης, προϊούσα αταξία και εστιακή νευρολογική σημειολογία, με την άνοια να εμφανίζεται στα προχωρημένα στάδια της νόσου. Νευροπαθολογικά η ιατρογενής CJD ομοιάζει προς την κοινή σποραδική μορφή (Gray, Duyckaerts and De Girolami 2013).

Variant CJD

Το 1996 περιγράφηκε στο Ηνωμένο Βασίλειο ένας τύπος της νόσου των Creutzfeldt-Jakob με ασυνήθη κλινικά, βιολογικά και νευροπαθολογικά χαρακτηριστικά, η οποία συσχετίστηκε αιτιολογικά με την επιδημία της σπογγώδους εγκεφαλοπάθειας των βοοειδών που έλαβε χώρα στην ίδια περιοχή (Collinge and Rossor, A new variant of prion disease 1996). Έκτοτε έχουν περιγραφεί 200 περίπου περιστατικά, με μέση ηλικία έναρξης τα 27 έτη (12-74) και μέση διάρκεια 13 μήνες. Η κλινική σημειολογία περιλαμβάνει ψυχιατρικές εκδηλώσεις, προϊούσα αταξία, εξωπυραμιδικά και πυραμιδικά συμπτώματα και προϊούσα άνοια (Bateman, et al. 1995). Το ηλεκτροεγκεφαλογράφημα είναι συνήθως παθολογικό, χωρίς ωστόσο να εμφανίζει τις τυπικές αλλοιώσεις της σποραδικής μορφής, ενώ η μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου εμφανίζει συμμετρικές περιοχές υψηλού σήματος στον οπίσθιο θάλαμο στις FLAIR ακολουθίες (Geoffrey, et al. 2005). Η εξέταση του ΕΝΥ καταδεικνύει υψηλά επίπεδα φωσφορυλιωμένης ταυ πρωτεΐνης, ενώ νευροπαθολογικά παρατηρείται υψηλός αριθμός πλακών αμυλοειδούς και παθολογικής PrP που περιβάονται από σπογγιόμορφες αλλοιώσεις, στον εγκεφαλικό και τον παρεγκεφαλιδικό φλοιό. Επιπλέον παρατηρείται διάχυτη εναπόθεση παθολογικής PrP και σπογγιόμορφες αλλοιώσεις στον κερκοφόρο πυρήνα και τον φακοειδή πυρήνα και εκτεταμένη νευρωνική απώλεια με γλοίωση στον θάλαμο (Gray, Duyckaerts and De Girolami 2013).

Αντιμετώπιση

Η αντιμετώπιση των σπογγιωδών εγκεφαλοπαθειών είναι προς το παρόν συμπτωματική, ωστόσο έχει χρησιμοποιηθεί ένας αριθμός παραγόντων που πειραματικά φαίνεται να παρατείνουν τον χρόνο επώασης της νόσου, με σημαντικότερους το ερυθρό του Κονγκό και διάφορα ανάλογά του, τις ανθρακυκλίνες, την αμφοτερικίνη Β και τα ανάλογά της, τα θειούχα πολυανιόντα και τις τετραπυρόλες. Το κυριότερο μειονέκτημα των παραπάνω παραγόντων είναι η ισχυρή τοξικότητά τους και οι ανεπιθύμητες ενέργειες.

Διαφορική διάγνωση

Ιογενείς εγκεφαλίτιδες

 

Λιμβική εγκεφαλίτιδα

 

Άνοια με σωμάτια του Lewy

 

Εγκεφαλοπάθεια Hashimoto

 

Χρόνια μηνιγγίτιδα

 

Νόσος του Alzheimer

 

Παρανεοπλασματικά σύνδρομα

 

Νόσος του Pick

 

Δηλητηρίαση από Λίθιο

 

Φλοιοβασική εκφύλιση

 

Οικογενής μυοκλονική άνοια

 

Ατροφία πολλαπλών συστημάτων

 

Νόσος κινητικού νευρώνα Wernicke εγκεφαλοπάθεια

Βιβλιογραφία-περαιτέρω μελέτη:

Bateman, D, D Hilton, S Love, M Zeidler, J Beck, and J. Collinge. “Sporadic Creutzfeldt-Jakob disease in a 18-year-old in the UK. .” Lancet, 1995: 346(8983):1155-6.

Chiofalo, N, A Fuentes, and S. Galvez. “Serial EEG findings in 27 cases of Creutzfeldt-Jakob disease. .” Arch Neurol., 1980: 37(3):143-5.

Collinge, J, and M. Rossor. “ A new variant of prion disease.” Lancet, 1996: 347(9006):916-7. .

Collinge, J, et al. “Prion protein is necessary for normal synaptic function.” Nature, 1994: 370(6487):295-7.

Collinge, J, MS Palmer, and AJ. Dryden. “Genetic predisposition to iatrogenic Creutzfeldt-Jakob disease.” Lancet., 1991: 337(8755):1441-2.

Diack, A, et al. “Variably Protease-Sensitive Prionopathy, a Unique Prion Variant with Inefficient Transmission Properties .” Emerg Infect Dis. , 2014: 20(12):1969-1979.

Geoffrey, Y, et al. “ Diffusion-Weighted and Fluid-Attenuated Inversion Recovery Imaging in Creutzfeldt–Jakob Disease: High Sensitivity and Specificity for Diagnosis.” American Journal of Neuroradiology, 2005: 26(6): 1551-1562.

Ghetti, B Tagliavini, F, G Giaccone, O Bugiani, B Frangione, MR Farlow, and SR Dlouhy. “ Familial Gerstmann-Sträussler-Scheinker disease with neurofibrillary tangles.” Mol Neurobiol., 1994: 8(1):41-8.

Ghetti, B, et al. “Vascular variant of prion protein cerebral amyloidosis with tau-positive neurofibrillary tangles: the phenotype of the stop codon 145 mutation in PRNP.” Proc Natl Acad Sci U S A., 1996 : 93(2):744-8.

Goldfarb, LG, et al. “Creutzfeldt-Jakob disease cosegregates with the codon 178Asn PRNP mutation in families of European origin.” Ann Neurol. , 1992: 31(3):274-81 .

Gray, F, C Duyckaerts, and U De Girolami. Escourolle and Poirier’s Manual of Basic Neuropathology (5 ed.). Oxford University Press, 2013.

Griffith, JS, and WJ. Hadlow. “Scrapie and kuru .” Lancet, 1959: 11:289-290.

James, TL, et al. “Solution structure of a 142-residue recombinant prion protein corresponding to the infectious fragment of the scrapie isoform.” Proc Natl Acad Sci U S A. , 1997: 94(19):10086-91.

Laude, H, and V. Beringue. “Newly discovered forms of prion diseases in ruminants.” Pathologie Biologie. , 2009. : 57(2):117-26. .

Liberski, PP, et al. “Kuru: genes, cannibals and neuropathology.” J Neuropathol Exp Neurol. , 2012: 71(2):92-103.

Masters, CL, JO Harris, DC Gajdusek, CJ Jr Gibbs, C Bernoulli, and DM. Asher. “Creutzfeldt-Jakob disease: patterns of worldwide occurrence and the significance of familial and sporadic clustering. .” Ann Neurol., 1979 : 5(2):177-88.

Medori, R, et al. “Fatal familial insomnia, a prion disease with a mutation at codon 178 of the prion protein gene. .” N Engl J Med. , 1992 : 326(7):444-9.

Meiner, Z, M Halimi, RD Polakiewicz, SB Prusiner, and R Gabizon. “Presence of prion protein in peripheral tissues of Libyan Jews with Creutzfeldt-Jakob disease.” Neurology, 1992: 42(7):1355-60.

Murray, ED, N Buttner, and BH. Price. “Depression and Psychosis in Neurological Practice.” In Neurology in Clinical Practice, 6th Edition, by WG Bradley, RB Daroff, GM Fenichel and J (eds.) Jankovic. Oxford: Butterworth Heinemann, 2012.

Oliveros, RG, N Saracibar, M Gutierrez, T Munon, and A Gonzalez-Pinto. “Catatonia due to a prion familial disease.” Schizophr Res, 2009: 108(1-3):309-10.

Prusiner, SB, MR Scott, SJ DeArmond, and FE. Cohen. “Prion protein biology.” Cell, 1998: 93(3):337-48.

Prusiner, SB. “Novel proteinaceous infectious particles cause scrapie.” Science, 1982: 216(4542):136-44.

Riek, R, S Hornemann, G Wider, M Billeter, R Glockshuber, and K Wuthrich. “NMR structure of the mouse prion protein domain PrP(121-321).” Nature, 1996: 382(6587):180-2.

Sadowski, M, A Verma, and T Wisniewsky. “Prion Diseases.” In Neurology in Clinical Practice., by Daroff RB, Fenichel GM, Jankovic J, eds. Bradley WG, 1613-1630. Philadelphia: Elsevier Inc, 2004.

Takada, LT, and MD Geschwind. “Prion diseases.” Semin Neurol, 2013: 33(4):348-56.

Thackray, AM, R Knight, SJ Haswell, R Bujdoso, and DR. Brown. “Metal imbalance and compromised antioxidant function are early changes in prion disease.” Biochem J, 2002: 362:253-8.

Tobler, I, et al. “Altered circadian activity rhythms and sleep in mice devoid of prion protein.” Nature., 1996: 380(6575):639-42.

Weissmann, C. “The Ninth Datta Lecture. Molecular biology of transmissible spongiform encephalopathies.” FEBS Lett., 1996: 389(1):3-11.

Αφήστε μια απάντηση

Η ηλ. διεύθυνση σας δεν δημοσιεύεται. Τα υποχρεωτικά πεδία σημειώνονται με *